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非人灵长类动物:免疫学基础研究到临床应用的桥梁
日期: 2019.05.31
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人类疾病的研究需要动物模型,缺乏合适动物模型则是许多重大疾病研究的关键瓶颈。此前,以小鼠和大鼠为代表的啮齿类实验动物一直是构建动物模型的首要选择,为人类战胜疾病发挥重要的作用。然而我们也要认识到2亿1千万年前人和鼠类就已从共同祖先产生进化分歧,人和小鼠基因组的蛋白质编码区域相似程度只有85%,而非编码区域相似度仅有50%,在非编码RNA研究越来越深入的今天,很可能会刷新两者遗传差距的原有认知。


在医药转化研究中,使用啮齿类动物研究表明治疗安全有效之后,超过 80%的潜在治疗药物在人体中测试失败。例如分别由辉瑞和强生公司联合投资以及礼来公司独自投资超过 10 亿美元的两种阿尔兹海默症单抗药物Bapineuzumab和Solanezumab在进入Ⅲ期临床试验后惨遭失败,前者甚至还造成血管性脑水肿与脑沟积液等不良反应。


2014 年Nature杂志的一篇评论引起人们反思鼠类模型研究出的是“老鼠药”,许多不可重现的临床前结果会导致临床试验中浪费大量医疗资源。

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在免疫学的研究过程中,啮齿类动物的研究结果也出现了很多问题。首先人类在生命过程中接触各种病原体,病原体驱动的选择过程塑造了人类的免疫系统,而实验常用的 SPF 级小鼠却无法完成这种免疫改造,其基础免疫应答与人有很大的不同。黏膜免疫系统占人体淋巴组织 50%以上,是抵抗微生物入侵的主要屏障,而小鼠与人的黏膜免疫系统却有很大不同,包括形态结构和免疫细胞的分布,此外还有微生物菌群的差异,造成了小鼠黏膜免疫系统研究的局限性。由于体型、寿命和自然选择的影响,小鼠免疫系统的发育、发生与衰老与人具有显著性的差异,决定了啮齿类动物很难用于人类疫苗研究,并且解释免疫学数据时需要谨慎。人源化小鼠一定程度上能够解决这些问题,并已成为生物医学研究的重要临床前工具,但仍面临不能完全支持人类淋巴和髓系细胞发育、体液免疫应答受损和移植物抗宿主病等困难。


为了突破啮齿类动物模型在免疫学研究中的局限性,非人灵长类动物在免疫学研究中发挥越来越重要的作用。在过去的100多年中,非人灵长类动物在免疫学研究中一直扮演重要角色,除了是人类免疫系统研究的重要实验动物,也是发现疾病免疫病理和免疫治疗手段的关键动物模型。例如在20世纪50年代以前,就已经利用灵长类动物诊断和治疗伤寒、开发黄热病和脊髓灰质炎疫苗、治疗类风湿关节炎。80年代后由于AIDS和HIV的发现,猕猴AIDS模型得到长足发展。基于灵长类动物模型发现齐多夫定早期治疗能够预防 HIV 感染、证明了替诺福韦能够高效治疗HIV感染以及HIV感染的母亲可以生下健康的婴儿。灵长类动物也为器官移植排斥反应、炭疽疫苗和系统性红斑狼疮的治疗发挥重要作用。进入21世纪,猕猴作为多种感染性疾病的治疗与疫苗开发的动物模型已经成为共识,在最近的寨卡病毒、埃博拉病毒、中东呼吸综合征 (Middle eastrespiratory syndrome,MERS)、非典型肺炎(Severe a-cute respiratory syndromes,SARS)、流感大流行的研究中发挥重要作用。


在灵长类慢病毒的研究过程中,固有免疫系统得以重新认识,发现了多种宿主抗病毒限制因子,如TRIM5、APOBEC3G、BST-2、SAMHD1、Mx2 等。灵长类慢病毒及宿主免疫系统研究已被证明是理解固有免疫进化的关键,有助于理解免疫系统的生物学意义。


除了感染性疾病,研究免疫系统的重要意义还在于免疫系统的衰退往往会影响其他器官系统,诱发其他组织与器官的慢性病变,如自身免疫性疾病、Ⅱ型糖尿病、心血管疾病、代谢综合征、癌症等。猕猴模型能够自然地反映人类中同样的疾病情形,而啮齿类模型需要经过基因改造才能发生。此外,灵长类实验动物在受控的条件下进行实验,排除了多种依从性和风险行为(如使用非法药物、吸烟、酗酒)的干扰,还可用于需要重复抽样的纵向观察,非常适合慢性疾病的研究。多年来对灵长类动物疾病的研究促进了多种疾病新药的发展进程,在现代社会具有重要的研究价值。

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