肿瘤耐药模型的临床前应用
肿瘤耐药模型的临床前应用

2025-06-10

行业资讯

许多癌症最初接受治疗时对药物敏感,但随着时间推移,肿瘤细胞通过错综复杂的耐药发生机制。目前研发人员采取的策略是与时间赛跑,不断开发新一代的抗肿瘤药物,或者新的联合治疗策略,做到耐药后有药可用,甚至在临床病人耐药发生前就做好相应的应对策略,才能不断延长肿瘤患者的生存期,提高生活质量。如何才能构建更加贴近临床耐药环境的体内外模型,助力抗肿瘤药物的新药研发呢?整体上可以从体内和体外两个途径来建立肿瘤耐药模型

 

肿瘤耐药模型的临床前应用

目前主流的耐药模型构建策略包括体内长期给药诱导、体外药物压力筛选及基因编辑技术。体内长期给药模型通过将敏感肿瘤细胞接种至小鼠皮下,持续施药促使肿瘤细胞产生获得性耐药,该模型完整保留了肿瘤微环境组分,包括成纤维细胞、细胞外基质等,能全面反映肿瘤耐药过程中的细胞间相互作用。体外药物压力筛选模型则通过持续增加药物浓度,迫使肿瘤细胞发生适应性突变,此类模型构建周期短,适用于快速筛选候选药物,但存在体内转化率低的局限性。基因编辑技术通过CRISPR等手段直接引入临床已知耐药突变基因,构建的模型耐药机制明确,但高度依赖对耐药机制的深入理解。

 

以EGFR抑制剂耐药模型为例,药明康德团队通过构建PC-9 DTC三突变细胞株和NCI-H1975 LTC三突变细胞株,在体内外验证了四代抑制剂BI-4020对三代抑制剂奥希替尼耐药肿瘤的有效性。在KRAS G12C抑制剂耐药模型研究中,通过体内长期给药诱导的AMG510耐药MIA PaCa-2模型,揭示了KRAS蛋白继发突变激活旁路信号通路等耐药机制。这些模型不仅验证了新型药物的疗效,还为联合治疗策略的研发提供了理论依据。

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