VAV1（Vav guanine nucleotide exchange factor 1）是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（Guanine nucleotide exchange factor，GEF），主要在造血系统细胞中表达，包括T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞等。

VAV1的主要功能是将细胞外刺激（如抗原识别、细胞因子信号）转导至细胞内，通过激活GTP酶（GTPases，如Rac1、Cdc42）来调节包括细胞骨架重组，免疫突触形成，信号转导级联反应，细胞粘附、迁移、以及增殖与分化等。VAV1作为一种“信号整合器”，在 TCR、BCR、FcR、IL-2R 以及 TLR 等多种受体下游发挥桥梁作用。

· TCR/BCR通路：激活后可引发ZAP-70/Syk磷酸化，促进LAT/SLP-76信号复合体组装，VAV1进一步激活Rac1，驱动免疫突触形成与NF-κB、NFAT、AP-1等转录因子的激活。

· MAPK与PI3K/AKT路径：参与细胞增殖与存活调控。

· ROS与炎症级联反应：可增强NLRP3炎症小体活性，促进IL-1β、IL-18等炎症因子的释放。

1、VAV1的活性调节

VAV1的激活机制包括磷酸化依赖性激活（当免疫受体如TCR、BCR、FcR被激活后，Src家族酪氨酸激酶如Lck、Fyn或Syk/ZAP-70 将VAV1的关键酪氨酸残基磷酸化）；信号复合体的组装（VAV1作为桥梁分子，与 LAT、SLP-76、Grb2、Nck 等适配蛋白形成多蛋白信号复合体，从而定位于免疫突触，增强信号传递）。

VAV1的负向调节机制包括蛋白去磷酸化；泛素化降解（E3泛素连接酶识别并进行泛素化标记）；miRNA调控（miR-29、miR-142 等在某些细胞类型中可以下调VAV1的mRNA表达）。

2、VAV1与疾病的相关性

近年来的研究表明，VAV1在多种炎症和自身免疫相关疾病中表达上调或异常激活，如类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化（MS）以及炎症性肠病（IBD）等。此外，在某些恶性肿瘤中，VAV1基因突变被认为具有促癌活性。

· 炎症和自身免疫相关疾病

VAV1表达水平或活性在炎症和自身免疫相关疾病中显著异常：

· VAV1在T细胞淋巴瘤、急性髓系白血病（AML）等血液系统肿瘤中也发现有表达异常，部分病例出现基因突变或融合（如VAV1–THAP4 融合基因），表现为促增殖与抗凋亡特性等。

3、靶向VAV1的治疗

长期以来，由于缺乏经典小分子结合口袋，胞内的定位（不易靶向），以及作为信号通路的“非催化”组分（难以特异抑制）等原因，VAV1一直被认为难以成药，但随着近年来新技术包括RNA干扰、靶向蛋白降解（如PROTAC）等的发展，VAV1 再次被认为具有高度成药潜力，特别是在精准调节免疫通路、避免广泛免疫抑制方面的优势，因此靶向VAV1及其信号通路有望为慢性炎症和自身免疫相关疾病带来全新的治疗策略。

4、靶向VAV1治疗药物在炎性与自身免疫性相关疾病模型中的药效评价

澎立生物自2008年成立以来，一直致力于炎性与自身免疫性相关疾病的模型开发和临床前药效评价工作。如下是靶向VAV1的MRT-6160（Glue degrader of VAV1）在TNBS诱导炎症性肠炎和和MOG诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中药效评价的案例结果。

a. TNBS诱导炎症性肠炎

MRT-6160可显著改善TNBS诱导大鼠炎症性肠炎（IBD）模型动物的DAI评分，单位结肠肠长的肠重（CW/CL），结肠宏观损伤面积等。

b.  MOG诱导EAE（MS）

MRT-6160可显著改善MOG诱导小鼠EAE模型动物的临床评分，体重，脊髓脱髓鞘病理评分等。

Reference：

1.Neurath, Markus F., and Leslie J. Berg. "VAV1 as a putative therapeutic target in autoimmune and chronic inflammatory diseases." Trends in immunology 45.8 (2024): 580-596.

2.Katzav, Shulamit. "Role of Vav1, a hematopoietic signal transduction molecule, as an adaptor protein in health and disease." Exploration of Immunology 3.2 (2023): 158-173.