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前沿研究 | Front Immunol：双靶点阻断IL-17与IL-36，为狼疮性肾炎治疗破局

2025-11-12

模型相关

狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）致终末期肾病（ESRD）的关键原因，炎症与纤维化进展加剧肾功能恶化。虽已知免疫细胞及细胞因子的作用，且有相关靶向制剂，但由于对肾脏局部 “促损伤微环境” 缺乏系统解析，单一靶向治疗（如 IL-17 拮抗剂）的疗效有限。

近期，澎立生物作为参与单位，在国际免疫学权威期刊《Frontiers in Immunology》（IF=8.7）在线发表了题为“Enhancing the treatment potential of IL-17 antagonism in lupus nephritis: finding the right partner”的综述论文。该研究深入剖析LN发病机制，不仅揭示 IL-17 与 IL-36 的 “协同促损伤轴”，更通过三大动物模型实验验证双靶点阻断的有效性，为 LN 治疗提供新方案。

研究背景：狼疮肾炎治疗困境待解

系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多器官的复杂自身免疫病，其中40%-70%患者会并发狼疮肾炎（LN），4%-28%的LN患者最终进展为终末期肾病（ESRD），严重威胁生命健康。当前LN治疗以B细胞靶向药物（如利妥昔单抗、贝利尤单抗）和非特异性免疫抑制剂为主，但存在两大局限：

1. 疗效有限：现有生物制剂仅能实现“中等程度”临床获益，部分患者对治疗无响应；

2. 副作用显著：长期使用糖皮质激素、环磷酰胺等药物，易引发感染、性腺损伤、骨质疏松等严重不良反应。

IL-17作为重要的促炎细胞因子，在LN发病中扮演关键角色——可促进肾足细胞损伤、系膜细胞炎症反应及肾小管纤维化。此前IL-17拮抗剂（如司库奇尤单抗）在银屑病等疾病中疗效显著，但针对LN的III期临床试验（如SELUNE研究）却因疗效不足提前终止，单一靶点阻断难以突破治疗瓶颈。

图1. LN相关的免疫细胞和分子及治疗靶标

DOI 10.3389/fimmu.2025.1617451

核心发现：IL-17与IL-36协同驱动肾损伤

研究团队通过临床样本分析与动物模型验证，揭示了IL-17与IL-36家族的“协同致病机制”，为双靶点治疗提供了科学依据。

图2. IL-17和IL-36的协同致病机制

DOI 10.3389/fimmu.2025.1617451

机制验证：三大动物实验解析IL-17/IL-36协同作用

为明确 IL-17 与 IL-36 的相互作用，团队通过狼疮易感小鼠、单侧输尿管梗阻（UUO）模型、抗肾小球基底膜肾炎模型，从不同维度验证两者的协同机制：

1. 狼疮易感小鼠（MRL/lpr）：IL-36R 敲除缓解 LN 病理

将 IL-36 受体敲除（IL-36R⁻/⁻）的 MRL/lpr 小鼠与野生型小鼠对比，发现敲除组小鼠的肾小球系膜基质扩张面积减少 45%，肾小管间质炎症评分降低 38%；肾脏组织中 IL-17⁺Th17 细胞浸润减少 52%，且 TGF-β1、胶原 I 等纤维化标志物表达显著下调；

同时，血清抗 dsDNA 抗体水平下降 27%，补体 C3 水平回升，提示 IL-36 不仅影响局部炎症，还间接调控全身自身免疫反应。

2. UUO 模型：双阻断比单阻断更抗纤维化

UUO 模型是研究肾间质纤维化的经典模型。团队在此模型中设置 “对照组、抗 IL-17 单药组、抗 IL-36 单药组、双阻断组”，结果显示，双阻断组的肾间质胶原沉积面积仅为对照组的 32%，显著低于单药组（抗 IL-17 组为 58%，抗 IL-36 组为 63%）；

双阻断可使肾脏巨噬细胞（F4/80⁺）浸润减少 67%，成纤维细胞活化标志物（α-SMA）表达下降 71%；机制上，双阻断能同时抑制 NF-κB 通路（减少促炎因子）与 TGF-β/Smad 通路（减少纤维化分子），而单药仅能抑制其中一条通路。

3. 抗肾小球基底膜肾炎模型：双阻断保护肾小球功能

在模拟 LN 肾小球损伤的模型中，双阻断组表现出更优的肾脏保护效果：小鼠尿蛋白 / 肌酐比值较对照组下降 62%，显著优于单药组（抗 IL-17 组下降 35%，抗 IL-36 组下降 31%）；肾小球足细胞损伤标志物（Nephrin）表达量较单药组高 2.3 倍，提示双阻断可减少足细胞脱落，保护肾小球滤过功能；肾小球内中性粒细胞（Ly6G⁺）浸润减少 65%，避免中性粒细胞 extracellular traps（NETs）形成引发的二次损伤。

双靶点策略的 “落地路径”基于动物实验的阳性结果，团队提出 LN 双靶点治疗的两大转化方向：

联合用药：将现有 IL-17 拮抗剂（如司库奇尤单抗）与 IL-36R 拮抗剂（已在银屑病中获批）联合，针对难治性 LN 开展 II 期临床试验，重点观察尿蛋白、肾功能及肾脏炎症指标的变化；

双特异性抗体开发：设计可同时结合 IL-17 与 IL-36R 的双抗，通过 “局部富集” 特性，减少全身免疫抑制副作用，目前已在体外实验中验证其亲和力与特异性。

研究最后指出，未来需在人类 LN 肾穿刺样本中进一步验证 IL-17 与 IL-36 的共定位关系，并通过前瞻性临床研究明确双靶点治疗的最佳剂量与疗程，为 LN 患者提供更精准的治疗选择。

澎立生物可为狼疮肾炎提供专业药效研究服务

澎立生物自2008年成立以来，借助公司在自身免疫性疾病领域的强大优势，在SLE的临床前药效评价方面积累了大量的技术经验，尤其是利用自发性SLE小鼠模型（包括MRL/lpr小鼠和NZB/WF1小鼠），为国内外超过700家客户成功提供临床前的药理、药效评价服务。