在理想的情况下，一个适合ADC的抗体应当同时满足多项条件：靶点在肿瘤细胞中高表达、在正常组织中表达受限；抗原位于细胞表面且空间上可及；抗体结合后能够高效触发内吞；抗原周转速率适中，不至于迅速耗竭；同时，抗体本身具备良好的药代动力学特征与工程优化空间。

在这一框架下，ADC的分工是清晰的。抗体负责送达，payload负责杀伤，linker负责释放时机。只要抗体能够稳定、精准地完成递送，其余问题似乎都可以通过后续的工程化手段进行优化。

问题在于，不论人体还是动物，体内运行的并不是这个理想模型。

来自多项系统性研究（包括Nature Reviews Cancer的综述）的一致结论是：在体内，大多数ADC并不会主要分布于肿瘤组织。相反，超过90%的ADC会在正常组织中被摄取、清除或代谢。ADC的整体分布行为仍然由抗体的生物学特性主导。抗体识别的靶点分布、Fc介导的受体相互作用，以及抗体在体内的循环与清除路径，共同决定了payload在何处、以何种形式被释放。

在这一背景下，所谓的精准递送并不是一个绝对概念，而是一个相对结果：抗体不仅决定payload是否进入肿瘤，在很大程度上也决定payload会优先在哪些正常组织中暴露。

当靶点在正常组织中存在表达时，ADC的毒性往往并非意外，而是结构性选择的结果。

以Nectin-4为例，靶向Nectin-4的ADC如enfortumab vedotin，在临床中常见味觉减退等不良反应。其原因并不在于所使用的MMAE payload，而在于Nectin-4在唾液腺中的表达。这一现象在使用相同payload、但靶向不同抗原的ADC中并不普遍出现，说明毒性部位更多由抗体靶点决定。

类似地，HER2靶向ADC在临床中始终需要严密监测心脏安全性。这不是HER2-ADC的偶发性问题，主要原因来自于HER2在部分心肌细胞中的低水平表达。随着payload效力的提升，这一“低水平表达”在毒性层面被持续放大。

这些例子共同指向一个结论：抗体选择带来的风险，并不会以单一形式出现，而是通过压缩安全窗、限制有效剂量和暴露系统毒性等方式逐步显现。

除靶点分布外，抗体Fc区的生物学行为同样影响ADC的体内命运。

在多数IgG1 based ADC中，FcγR介导的摄取并非设计初衷，却在实践中成为非特异性分布的重要来源。巨噬细胞、肝脏以及其他表达FcγR的组织，会持续摄取ADC分子，从而提高系统暴露并抬升毒性风险。这一过程在高毒payload体系中尤为明显，往往直接决定剂量上限。

因此，Fc功能并非是否需要ADCC/ADCP这样简单的选择题，也是一个关于分布可控性的问题。在这一背景下，部分ADC项目选择IgG4骨架，主动降低Fc介导的免疫效应，以换取更可预测的系统暴露和炎症风险；同时，通过工程化手段解决IgG4本身的结构稳定性问题。

Doi: 10.1007/s11095-021-03158-x

工程化抗体（如ThioMab、糖基工程或非天然氨基酸插入）并非为了技术先进性，而是为了降低ADC分子层面的不可控因素。

位点特异性偶联所带来的，除了DAR的均一化，更重要的是减少高DAR亚群引发的非特异性摄取和异常清除。在相同payload条件下，这类经过工程化改造的抗体往往能够支持更高的可耐受剂量，反映出更宽的治疗窗口。

从已进入临床的案例来看，这些工程化策略并非改变ADC的基本逻辑，而是在既定的前述生物学特性约束下，尽可能压缩分布和毒性的不可预测性。

Doi: 10.1038/nbt.1480

即便靶点表达和偶联方式合理，抗体仍可能在生物学层面限制ADC的有效性。

内吞效率不足会导致payload释放效率下降，使疗效高度依赖旁观者效应；抗原密度过低或高度异质，则可能使ADC在肿瘤表层被快速消耗，难以覆盖深层细胞；抗原周转过快，则可能导致ADC滞留于血管周围区域，限制肿瘤内分布。

在这种情况下，问题往往不再只是抗体本身是否足够理想，而是单一表位识别的抗体是否已经触及其可优化的极限。当这一边界逐渐显现时，后续工程手段能够带来的改善，往往是有限且高度受约束的。

T-DXd 在HER2-low人群中的成功即是对这些条件的精确利用，在特定条件下，通过高DAR与高膜通透性payload，在工程层面实现了突破。

Doi: 10.1186/s12967-024-05046-7

在ADC的所有设计要素中，抗体未必决定最终疗效的上限，但几乎决定了项目本身的优化上限。payload可以更换，linker可以迭代，而抗体一旦确定，其靶点分布、分布路径和清除特征便基本固化。后续所有工程化努力，往往只能在既定边界内修补，而无法改变方向。因此，一个ADC项目，往往并不是从选哪种payload开始，而是从抗体这一最不可逆的选择开始。