在讨论了抗体决定ADC的分布路径和系统上限之后，一个问题往往会自然浮现：若单一表位的识别逻辑本身已经成为系统发展的瓶颈，能否通过改变识别模式，重新定义ADC研发的边界？

双抗ADC，正是在这样的背景下应运而生的。但在真实研发项目中，它绝非简单的结构升级，而是对原有ADC系统合理性的重新审视与重构。事实上，“是否要做双抗ADC”往往不会在项目初始阶段被提出，更多是在项目推进至一定阶段、原有路径遭遇明确瓶颈时，才会成为研发团队考量的重要选项。

具体而言，当单抗ADC在疗效提升、体内分布优化或安全性控制上反复受限，且连接子（linker）、载荷（payload）及给药策略的优化空间已逐步收窄时，双抗ADC便被视为突破现有困境的潜在路径。

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从表面上看，双抗ADC的核心优势在于同时识别两个抗原，但在实际研发项目中，推动双抗方案出现的动因，往往并非源于单一靶点的亲合力不足，而是单一表位所能提供的识别维度有限，难以充分满足对靶向选择性、功能调控或生物学覆盖范围的综合需求。

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在以下几类场景中，单抗ADC的系统局限性逐步显现，且往往难以通过既有优化路径，如提高亲和力、调整DAR或linker等方法实现突破：

• · 肿瘤内部存在显著的空间异质性或谱系异质性，单一靶点无法覆盖有效细胞群，导致整体杀伤受限；
• · 目标靶点虽在肿瘤组织中高表达，但在人体关键正常组织中存在广泛的低水平表达，形成“治疗窗困境”，难以在疗效与安全性之间取得平衡；
• · ADC的疗效与体内暴露量呈现明显的平台效应，当暴露量达到一定水平后，疗效不再随剂量增加而提升，但毒性却随量增加持续累计。

在上述情况下，问题的本质往往并不在于“抗体是否足够优秀”，而在于单一表位的识别逻辑已经无法同时满足肿瘤靶向的选择性与肿瘤细胞的覆盖度要求。这也正是双抗ADC架构被提出的现实背景。双抗ADC的初衷并非单纯追求更强的肿瘤杀伤能力，而是通过引入第二个识别维度，更精准地界定“哪些细胞应当被递送payload”，从而在系统层面同时优化疗效与安全性，突破单抗ADC原有局限。

这意味着，双抗ADC的研发并非对原有单抗ADC分布系统的修正，而更像是构建一套全新的分布模式与作用体系。

在复盘一些失败或进展受限的双抗ADC项目时，可以观察到一个高度一致的规律：其核心假设往往是成立的（例如双靶点协同靶向能提升肿瘤选择性），但ADC系统的整体行为已超出研发团队的可控范围，最终导致项目受阻。

典型的情形包括：

Ÿ   双靶点的协同效应仅在不可耐受的剂量区间内出现，无法在安全剂量范围内实现有效疗效，导致“有效即有毒”的两难困境；

Ÿ   药代动力学（PK）特征显著失控，批间差异、个体间差异被放大，难以实现稳定的体内暴露控制，不符合临床应用的基本要求；

Ÿ   毒性信号的来源高度混杂，无法明确归因于靶点、payload、linker，还是双抗的特殊作用模式导致，后续优化缺乏明确方向，陷入反复试错的循环。

在这些情况下，项目面临的核心问题不是“再优化一个参数就能成功”，而是系统的复杂度是否已经超出工程化管理的上限。当系统复杂度的增加速度，超过了研发手段对其进行管理的能力时，双抗ADC反而可能成为一个风险放大器。

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从项目决策的角度来看，双抗ADC更适合作为一种有明确前提条件的解决方案，而非通用的升级路径。通常只有在下列情况成立时，引入双抗才具有现实意义：

Ÿ   项目当前的核心瓶颈明确来自靶向或亲和不足，而非payload本身或系统性暴露失控；

Ÿ   单抗ADC的系统行为已经被充分理解，且优化空间确实接近上限；

Ÿ   引入第二靶点后，能够提出清晰、可验证的系统分布或选择性改善假设，而不是泛化的“可能更好”。

反之，如果项目的主要问题来自在payload毒性、释放位置失调或系统暴露不可管理，那么引入双抗所带来的复杂度，往往只会掩盖核心矛盾，甚至加剧不确定性，导致项目陷入“越优化越混乱”的困境。

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如果将ADC项目的整体研发路径，抽象为一条逐步收敛的系统优化过程，那么双抗ADC更像是其中的一个分岔点：

Ÿ   路径一：在原有单一表位识别逻辑下，继续通过抗体工程、linker/payload优化、DAR控制以及给药策略调整等手段，对现有系统进行渐进式改良以逐步逼近其性能极限；

Ÿ   路径二：承认原有单一识别系统的局限性，放弃“修修补补”的优化思路，通过引入双靶点识别，重新定义ADC的靶向逻辑与体内分布体系。

这两条路径并不存在高下之分，但它们对研发团队的证据储备、系统理解能力与风险承受能力提出了完全不同的要求。

在真实项目中，双抗ADC是否值得推进，往往并不取决于设计方案本身的巧妙程度，而取决于转向双抗这一决策是否在项目早期就经过了充分、系统的评估与验证。经验上，当双抗ADC被作为原有单抗项目的最后的补救方案提出时，项目往往已经积累了大量不可逆的不确定性，包括对毒性来源的混淆以及对可控性的过度乐观；而相反，当双抗从一开始就被作为一个清晰的研发假设，并被纳入系统验证框架中时，其成功概率反而更高。

若识别决定了药物“去哪儿”，那么连接方式（Linker）与偶联技术则决定了药物“何时释放、如何释放”。从系统角度看，Linker并非一个孤立的工程变量，它的稳定性、切割效率和体内行为，直接受到抗体识别路径与生物微环境的双重塑造。许多看似理想的Linker设计，一旦进入真实的体内环境与CMC体系，往往会暴露系统匹配的深层矛盾。

下一篇，我们将深入探讨：Linker的“稳定性设计”在实际体内环境中面临哪些非预期挑战？偶联技术是降低异质性的手段，还是引入新复杂度的源头？以及，在ADC系统中，Linker究竟是一个可以无限优化的杠杆，还是一个必须妥协的工程边界？