B 细胞清除疗法（BCDT）可以直击免疫系统失调的根源，通过精准干预，重塑免疫平衡，因此成为治疗自身免疫疾病的革命性方法之一。由于此类疗法的大部分药物均来源于抗肿瘤领域，而自身免疫疾病与肿瘤在治疗目标和机制上存在显著差异，因此其在使用剂量、药效以及副作用之间所形成的复杂相互作用依旧是当前研究的关键课题。

2024 年 12 月的 ACR 大会上公布的最新研究结果表明，上述差异在 B 细胞清除深度与临床疗效之间具有显著影响。在前两篇文章里，我们深入探讨了自身免疫疾病中 B 细胞清除疗法的基本原理与应用方式，同时对主要由 B 细胞驱动的自身免疫疾病展开了介绍，并总结了 B 细胞清除疗法在这些疾病中的应用情况。本文将基于大会所披露的部分临床数据进行简要总结，并就自身免疫疾病与肿瘤治疗的差异进行探讨。

一、深度清除与疗效的关联

对于自身免疫疾病而言，清除致病性 B 细胞群体以达到“免疫重置”是 B 细胞清除疗法的主要目标。因此，B 细胞的清除深度往往与疗效息息相关。临床试验数据显示，若能够实现数月甚至更长时间的深度 B 细胞清除，往往可带来超过两年的疾病缓解；但如果清除深度不足，则有效疗效的维持时间相应缩短。以下简要汇总了近期在 CAR-T 和 TCE（T-Cell Engager）等领域的研究结果。

CAR-T

1. Dr. Georg Schett 的研究

作为 BCDT 治疗自身免疫疾病的先驱之一，Dr. Schett在系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化(SSc)以及特发性肌炎(IIM)这三个适应症下累计了30例患者的数据。研究显示：

患者在接受CD19 CAR-T 治疗后约30–90天才出现外周B细胞重建；在至少6个月的随访中，大多数患者均维持较低的自身抗体水平，并实现了无药物维持的缓解，仅有1名特发性肌炎患者在接受治疗15个月后出现复发。

值得注意的是，整个治疗过程中未发生 3 级或以上的细胞因子释放综合征（CRS），也没有观察到中枢神经系统毒性（ICANS），显示出较好的安全性和耐受性。

2. iCell Gene Therapeutics

iCell 在中山医院及北大深圳医院开展了针对 SLE 及狼疮性肾炎患者的研究，共纳入12例患者，采用BCMA与CD19双靶点CAR-T，平均随访20个月。治疗后，B 细胞通常在 2–6 个月后才在外周血中重新出现。除 1 名患者外，其余 11 名患者均达到完全缓解，其自身抗体和补体均恢复至正常水平。未能完全缓解的患者，更多是因既往累积性的肾脏损伤导致蛋白尿残留，而非病情活动所致。

在10名狼疮性肾炎患者中，7人实现了肾脏病变的完全恢复。对 SLEDAI-2K 评分为 0 的 9 名患者进行分析，他们的蛋白尿相比既往其它治疗方案平均减少 85%。此外，整个治疗过程中没有观测到任何 CRS 或 ICANS，展现了良好的耐受性。

3. BMS

BMS-986353为CD19 CAR-T，研究对象同样包括SLE、系统性硬化及特发性肌炎患者。大多数患者在给药后约 2 个月时，外周血 B 细胞开始重建；在最长达253天的随访期间，7名SLE患者全部保持无药物缓解。

值得注意的是，BMS-986353 在治疗过程中出现了 8 例 1/2 级 CRS、1 例 1 级和 1 例 3 级 ICANS，说明其在安全性上仍需在更大规模的临床试验中进一步评估。

TCE 组

1. Cullinan Therapeutics

CLN-978 是针对 CD3 和 CD19 的双特异性抗体（TCE），同时带有一个抗人血浆白蛋白的VHH 结构以延长半衰期。体外研究显示：

CLN-978 在健康供体和 SLE 患者的外周血单个核细胞（PBMC）中，均可诱导相似水平的 B 细胞杀伤、T 细胞活化以及细胞因子产生。

在食蟹猴模型中，每周皮下注射共 4 剂 CLN-978，在外周血、骨髓、脾脏和淋巴组织中均可观察到深度的 B 细胞耗竭，并伴随良好的耐受性。虽然本次 ACR 并未披露 CLN-978 在自身免疫疾病中的具体治疗效果，但在 B-NHL（B 细胞非霍奇金淋巴瘤）患者中的 B 细胞清除程度不及 CAR-T 彻底，这一点与其在体外和动物实验中得到的结果相符。

本次ACR Cullinan并未展示具体的自免疾病治疗效果，但可见其在B-NHL患者中的B细胞清除效果并没有CAR-T一般彻底：

2. ITabMed

A-319 同样是一款 CD3-CD19 TCE，研究纳入了6名难治性SLE患者，其中1名患者同时伴发狼疮性肾炎和脑病，另有2名患者还合并系统性硬化或类风湿性关节炎。

在第一周（W1），患者于第1、3和5天接受连续 24 小时静脉输注，剂量为 0.05 μg/kg/天。在第2–4周，第1、3和5天调整为 6 小时静脉输注，剂量为0.3 μg/kg/天。

随访数据最长达1年，显示患者在用药后出现明显的B细胞清除，然而从第二周开始B细胞逐渐恢复，自身抗体等指标至少在8周内继续下降。该TCE的B细胞清除能力相比CAR-T略有不足，但治疗过程中并未观测到 CRS 或 ICANS，安全性良好。

3. Roche

通过分析先前 Obinutuzumab 用于狼疮性肾炎的 II 期 NOBILITY 研究（NCT02550652），并参照正在进行的注册性 III 期 REGENCY 研究（NCT04221477）以及 BLISS-LN（NCT01639339）所用的主要临床终点（如尿蛋白减少）可知：

与标准治疗方案联合使用 Obinutuzumab，相较于安慰剂＋标准治疗可显著降低蛋白尿，并在第 76 周和第 104 周的评估中均表现出更优的临床获益。

与利妥昔单抗（Rituximab）相比，Obinutuzumab 在清除外周 B 细胞方面速度更快、深度更大且维持时间更长。尽管所有给药都在 6 个月内完成，但在24个月内，患者的临床获益仍在不断提高。此结果说明，B 细胞清除维持时间与临床获益可能正相关，为受损的肾脏赢得更多修复机会，最终实现完全缓解。

4. Roche/Genentech

RO7507062正在针对SLE患者开展I期临床试验，尚无公开的人体数据，但前期研究结果显示：

在体外实验中，RO7507062 可以剂量依赖性地清除人 PBMC 中的 B 细胞；

在人源化免疫系统小鼠中，单次静脉注射便可快速且深度地清除外周血、淋巴结、脾脏和骨髓中的 B 细胞，并且血中细胞因子水平仅略有上升，未产生明显的临床症状；

在食蟹猴试验中，静脉注射 RO7507062 也会导致剂量依赖性的 B 细胞清除和细胞因子释放。最高剂量时出现轻微的短暂 CRS，细胞因子释放在给药后 2–6 小时达到峰值，并在 72 小时内恢复至基线。皮下注射较静脉注射耐受性更佳，同时保持与静脉注射相近的 B 细胞清除能力。

二、剂量与药效的对比

B 细胞清除疗法的剂量选择和最终疗效，与治疗目标密切相关。对于自身免疫疾病，目的是清除足以导致病理性免疫反应的 B 细胞群体，同时尽可能保留正常免疫功能。因此，只要能够达到“最低的免疫重置需求”，通常可使用中低剂量以减少副作用风险。相反，在血液系统恶性肿瘤的治疗中，需要对肿瘤化的 B 细胞进行深度清除，以尽量避免复发，因此往往要使用更高的剂量。

 ● CAR-T

治疗自身免疫疾病时，典型剂量为 0.5×10^6 ~ 5×10^6 细胞/kg，通常只需 1×10^6 就可达到免疫重置效果，并在 3–6 个月内维持缓解。

治疗 B 细胞淋巴瘤时，剂量通常为 2×10^6 ~ 5×10^6 细胞/kg，甚至高达 200×10^8 细胞/人，以实现对骨髓乃至全身 B 细胞的深度清除。

● 利妥昔单抗（Rituximab）

用于类风湿关节炎时，剂量通常为两次 1000 mg，间隔两周注射，随后每 24 周随访，根据病情决定是否需要再次用药。

用于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤或 B 细胞非霍奇金淋巴瘤时，剂量为每周375 mg/m^2（约合 600–700 mg/周），持续 4–8 周。

● TCE

尚无TCE正式获批用于自身免疫疾病，但一些临床试验可提供参考。比如Blinatumomab在类风湿关节炎患者中首次试验的剂量为累计剂量77μg或198μg，均未发现明显安全性问题；而在治疗B细胞淋巴瘤时，典型方案是28 μg/天并持续28天，停药 14 天后进入下一疗程，共4-9个疗程，视疾病亚型和临床反应而定。

CLN-978 在食蟹猴中，低至单次0.1 mg/kg即可引起长期的外周B细胞清除，而在B细胞淋巴瘤患者的试验中，剂量为每周30μg并持续7-24周。

由此可见，BCDT 在治疗自身免疫疾病时通常仅需肿瘤治疗剂量的几分之一，其不良反应（包括CRS和ICANS）发生率也相对更低。然而，这也意味着研究人员需要根据不同靶点及药物特点，明确实现“免疫重置”所需的最低清除深度，并相应制定合适的给药方案，否则容易出现疗效维持时间不足、疾病复发等问题。

三、数据展示

通过食蟹猴、人源化免疫系统小鼠等动物模型，以及其他转化医学手段的研究，B 细胞清除疗法在自身免疫疾病中的用药剂量、临床疗效与副作用之间的关系正逐渐清晰。这些研究可帮助研究者更加精准地确定剂量与给药方案，并利用包括流式细胞术、BCR测序和自身抗体分析等手段来评估B细胞的清除深度以及是否达到免疫重置的目标。同时，研究还可进一步阐明清除深度与副作用之间的关系，为临床试验设计提供至关重要的数据支持。

澎立生物已经建立了成熟的人及食蟹猴的免疫细胞分型panel，体外的功能检测，标志物分析及药代动力学检测平台，并可根据需要灵活调整，充分满足多种属B细胞清除疗法的药效及药动学评价需要。部分数据展示如下：

食蟹猴B细胞各个分型清除：

B细胞清除后Antigen recall：

人外周血B细胞分型及杀伤：

四、结论

在未来，借助技术创新、个性化医学与联合疗法的应用，BCDT 有望在提升疗效的同时进一步优化安全性。伴随着动物模型和转化医学研究的不断进展，B 细胞清除疗法的临床试验设计将更加科学，为更多患者带来更持久的缓解甚至治愈的希望。澎立生物在此领域中积累了丰富的经验，凭借先进的实验平台与专业团队，致力于推动 B 细胞清除疗法的创新与发展，并热诚欢迎各界同仁共同开展相关实验与合作，为患者提供更优质的治疗选择。