在全球范围内IgA肾病（IgA N）是最常见的原发性肾小球肾病，我国是IgA肾病高发国家。该病多累及青壮年，危害极大，约30%患者在发病10~20年后进展至终末期肾病，即尿毒症。IgA N的临床表现为血尿和/或蛋白尿，肾功能逐渐下降。目前尚无验证的血清或尿液生物标志物用于诊断IgA 肾病。根据《2024版KDIGO IgA 肾病临床管理实践指南》，根据患者蛋白尿含量值、肾小球的系膜细胞增生的组织病理学变化，并结合肾小球系膜区IgA免疫复合物的沉积的特殊蛋白染色，进行综合诊断。

IgA N是一种自身免疫性疾病，其发病机制主要由“多重打击”假说解释：循环中半乳糖缺乏型IgA1（Gd-IgA1）增多，并与特异性抗体结合形成免疫复合物，沉积在肾小球内，进而引发系膜细胞活化、细胞因子释放、补体系统激活和肾小球损伤，最终导致血尿、蛋白尿、肾小管间质纤维化和肾功能下降。

近年来，IgA N 治疗研究取得了显著进展。优化的支持性治疗仍然是 IgA N 管理的核心。肾脏保护药物的选择范围正在迅速扩大，除了传统的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断剂外，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和内皮素A型受体拮抗剂（ERA）等新型药物也展现出良好的肾脏保护效果。尽管全身性免疫抑制治疗能够进一步改善肾脏结局，但近期随机对照试验提示，全身性糖皮质激素治疗可能带来感染和代谢毒性等不良反应，限制了其临床应用。基于此，更加精准和靶向的免疫调节治疗正在成为研究热点。针对 IgA N 的新型治疗策略包括调控黏膜免疫系统、抑制 B 细胞以及干预补体级联反应的药物，这些疗法在临床前和早期临床试验中展现出较大的潜力。

目前布地奈德肠溶胶囊、Sparsentan和Iptacopan是已获 FDA 批准用于IgA N治疗的药物。Sparsentan，一种单分子双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂，基于其在动物模型和PROTECT临床试验的显著疗效，2024年全面批准Sparsentan用于治疗具有进展风险的IgA肾病，使其成为唯一获得该适应证的非免疫抑制药物。

一、Sparsentan在自发ddY小鼠模型小鼠模型中的药效评价

在自发性IgAN的gddY小鼠模型中，Sparsentan进行预防给药持续16周 (即4周龄-20周龄），Sparsentan与ARB（氯沙坦）相比，两者均能降低血压并抑制ET-1、ETAR和AT1R mRNA的表达，但Sparsentan更快地减少了蛋白尿，并在更大程度上保护了肾脏免受肾小球硬化和足细胞丢失的损害。

二、Sparsentan在被动 IgA N 小鼠模型中的药效评价

通过注射由人源Gd-IgA1和重组IgG自身抗体形成的工程化免疫复合物，成功诱导了模拟人类IgA N的肾小球损伤。Sparsentan进行预防给药持续12天。与对照组相比，Sparsentan治疗显著减轻了肾小球系膜细胞的增生和增殖（Ki67免疫反应性）。RNA测序分析显示，Sparsentan显著抑制了关键炎症和增殖基因及通路的表达，这些转录组学发现与IgAN患者的基因表达部分重叠，支持了其临床转化的潜力。

三、Sparsentan在抗Thy-1系膜增生性肾小球肾炎大鼠模型的药效评价

大鼠抗Thy-1模型虽非IgA N特异性，但其肾小球病理与IgA N有重叠。Sparsentan进行预防给药持续7天。Sparsentan剂量依赖性地减轻了蛋白尿的增加，抑制了系膜细胞增殖和活化，并提供了对巨噬细胞浸润、肾小球肾炎和间质肌成纤维细胞活化的保护。

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四、Sparsentan 在PROTECT临床试验的药效及安全评价

PROTECT 研究（NCT03762850）是一项随机、双盲、活性对照试验，评估 Sparsentan 与 Irbesartan 在成人 IgA 肾病患者中的疗效和安全性。入组患者需经活检确诊 IgA N，且在优化 RAAS 抑制治疗 ≥12 周后蛋白尿仍 ≥1.0 g/d。研究的主要终点是 36 周时两组蛋白尿的变化。 次要终点包括 eGFR 下降速率、肾衰竭复合终点 （eGFR 确认性下降 40%、肾衰竭或全因死亡）以及 110 周内的安全性和耐受性。

结果显示，Sparsentan 可显著减缓 eGFR 的下降速度：两年慢性斜率为 -2.7 vs -3.8 mL/min/1.73 m²/年（差异=1.1，95% CI 0.1-2.1；p=0.037）。此外，Sparsentan 在 36 周显著降低蛋白尿的效果在整个研究期间持续，至 110 周时蛋白尿水平比 Irbesartan 组低 40%。复合临床终点事件发生率也较低（9% vs 13%，风险比=0.68）。两组不良事件相当，未发现新的安全性问题。Sparsentan 展现出优于 Irbesartan 的肾脏保护效果。

五、总结Sparsentan在临床前动物模型和临床PROTECT试验的评价

研究显示，Sparsentan 在 IgAN 小鼠模型中显著减轻系膜细胞增殖和活化，同时减少巨噬细胞浸润、肾小球炎症及间质肌成纤维细胞活化，展现出卓越的肾脏保护作用。临床研究以蛋白尿为主要终点，eGFR 为次要终点，后续可能收集治疗前后的肾活检样本，进一步验证其临床疗效！

澎立生物肾病动物药效平台成功构建大小鼠IgA肾病模型（cBSA+IFA方式诱导/BSA+CCL4+LPS方式诱导的主动型模型；Thy-1血清注射诱导的被动模型；自发疾病模型），助力多个项目获批临床！平台深耕肾病领域，拥有丰富的药效评价经验，涵盖多种慢性肾损伤模型：原发肾小球疾病（如膜性肾病、基底膜肾炎、FSGS等）、肾纤维化（如UUO、5/6肾切、腺嘌呤诱导等）、急性肾损伤（如缺血再灌注、造影剂、顺铂、叶酸等）及继发肾病（如糖肾、高血压肾病等）。如需了解更多模型信息，欢迎垂询！

参考文献：

[1]. Rovin BH, Barratt J, Heerspink HJL, et al; DUPRO steering committee and PROTECT Investigators. Efficacy and safety of sparsentan versus irbesartan in patients with IgA nephropathy (PROTECT): 2-year results from a randomised, active-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Dec 2;402(10417):2077-2090.

[2]. Kohan DE, Bedard PW, Jenkinson C, Hendry B, Komers R. Mechanism of protective actions of sparsentan in the kidney: lessons from studies in models of chronic kidney disease. Clin Sci (Lond). 2024 Jun 5;138(11):645-662.

[3]. Reily C, Moldoveanu Z, Pramparo T, Hall S, Huang ZQ, Rice T, Novak L, Komers R, Jenkinson CP, Novak J. Sparsentan ameliorates glomerular hypercellularity and inflammatory-gene networks induced by IgA1-IgG immune complexes in a mouse model of IgA nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol. 2024 May 1;326(5):F862-F875.

[4]. Nagasawa H, Ueda S, Suzuki H, Jenkinson C, Fukao Y, Nakayama M, Otsuka T, Okuma T, Clapper W, Liu K, Nguyen M, Komers R, Suzuki Y. Sparsentan is superior to losartan in the gddY mouse model of IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2024 Aug 30;39(9):1494-1503.

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