第一部分：从肿瘤走向自身免疫的免疫重定向策略

T细胞衔接器（T-Cell Engager, TCE）是一类能够将T细胞与靶目标细胞（如致病B细胞或肿瘤细胞）桥接在一起、激活T细胞靶向杀伤靶细胞的双特异或多特异性分子疗法。其作用机制可概括为以下五个核心步骤：

01 作用机制

1.双靶点桥接：TCE一端结合T细胞表面的CD3复合物，另一端结合致病B细胞或肿瘤细胞表面的特定抗原（例如CD19、CD20或BCMA），在两者之间形成“分子桥梁”，强制T细胞与靶细胞发生紧密接触。

2.细胞毒性突触形成：通过这种强制的近距离接触，T细胞与靶细胞之间形成高度有组织的细胞毒性突触，T细胞得以通过该界面精确传递杀伤信号，瞄准靶细胞实施攻击。

3.MHC非依赖性激活：TCE通过直接交联T细胞受体复合物，可绕过对主要组织相容性复合体(MHC)抗原呈递的依赖。也就是说，无需靶细胞提供特定肽段的MHC呈递，任何附近的T细胞（不论其原始TCR特异性）都可被激活。这一特点使TCE能够克服某些肿瘤下调MHC以逃避免疫监视的机制，为免疫“隐形”的肿瘤提供了新的治疗可能。

doi: 10.3390/pharmaceutics15010132

4.细胞毒级联反应：一旦突触形成且CD3被有效交联，T细胞即高度活化并启动一系列杀伤程序：释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒颗粒导致靶细胞凋亡，并大量分泌细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-10等）增强免疫应答。值得注意的是，该过程不依赖抗原特异性TCR识别，意味着一旦激活阈值被触发，T细胞效应往往呈现出高度放大和级联反应的特征。因此细胞因子的暴发式释放是TCE主要毒性——细胞因子释放综合征(CRS)的根本原因。此外，T细胞受激后还会增殖，并能连续杀伤多个靶细胞，进一步提高疗效。

5.实现免疫重置：对于自身免疫病情景下，通过上述过程清除致病性B细胞或浆细胞，可以为机体免疫系统提供“重启”机会——由造血干细胞重新产生健康且经正常免疫耐受筛选的新B细胞群，从而有望达到疾病缓解。

上述作用机制在肿瘤治疗中已被广泛验证，但在自身免疫疾病背景下，由于患者对系统性炎症和免疫失衡的耐受阈值显著更低，TCE的工程设计与风险控制逻辑必须进行针对性调整。

02 自身免疫疾病中的研究现状与关键项目

自身免疫疾病的发生与持续进展通常伴随着B细胞异常活化及自身抗体的持续产生，因此B细胞谱系一直是该类疾病中最重要、也是最成熟的治疗靶点之一。然而，现有以抗CD20单抗为代表的B细胞去除疗法在临床应用中暴露出复发率较高、对浆细胞及抗体持续来源控制不足等局限性，这为更深层次的免疫干预策略提供了发展空间。在此背景下，T细胞衔接器（T cell engager, TCE）通过引入T细胞介导的细胞毒机制，被视为一种有潜力突破传统B细胞靶向疗法天花板的新型治疗模式。较为典型的分子及进度如下：

从上表可见，虽然目前TCE在自身免疫领域仍处于相对早期的验证阶段，但已有多款候选物进入临床或后期研发，并从中汲取了宝贵经验教训：

>>CD20 × CD3：在经典靶点上探索是否存在优化空间

CD20在Pre-B细胞至B memory阶段稳定表达，是利妥昔单抗等成熟B细胞去除疗法的核心靶点。然而，CD20在B细胞向浆母细胞分化过程中逐渐下调，并在长寿命浆细胞上完全缺失，而这些细胞往往位于骨髓等免疫豁免部位并持续产生自身抗体，被认为是疾病复发的重要驱动因素。因此，单纯依赖CD20靶向的治疗策略在实现疾病长期控制方面存在内在生物学限制。

基于这一背景，CD20×CD3 TCE的开发并非单纯替代抗CD20单抗，而是试图通过T细胞介导的细胞毒效应，评估是否能够在CD20这一经典靶点上实现更深层次的疾病干预。CND261等项目在分子工程层面普遍降低CD3亲和力，并强调皮下给药及暴露可控性，以适配自身免疫疾病对系统性炎症风险的严格阈值。该类项目的核心价值在于其验证性意义：即在自免背景下，单纯增强细胞毒性是否足以弥补CD20在浆细胞阶段表达缺失这一根本生物学限制，仍有待临床数据进一步回答。

>>CD19 × CD3：以广谱B细胞覆盖为基础的免疫重置策略

与CD20不同，CD19的表达启动于更早期的B细胞发育阶段，并在浆母细胞阶段仍有一定程度的保留，使其覆盖范围延伸至抗CD20疗法难以有效清除的B细胞亚群。基于这一生物学特性，CD19定向策略在理论上不仅能够实现更全面的B细胞耗竭，还可能在一定程度上削弱自身抗体的持续生成能力，从而更接近“免疫重置”的治疗目标。近年来，CD19 CAR-T在难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者中实现停药后持续缓解的临床报道，为该靶点在自身免疫疾病中的潜力提供了有力佐证。

在CD19×CD3 TCE路线中，CLN-978是目前验证最为系统、进展最为明确的代表性项目。该分子通过高亲和力CD19结合与中等亲和力CD3激活的组合，并辅以白蛋白结合结构域延长体内暴露时间，体现了针对自身免疫疾病安全性需求的明确工程取向。现有临床前与早期临床证据一致表明，CD19定向TCE能够在实现广泛、深度B细胞谱系清除的同时，将细胞因子释放反应控制在可接受范围内。整体而言，该类策略代表了目前最接近“免疫重置”概念的自免TCE技术路线之一，但其长期疗效仍可能受到B细胞再构建速度及免疫系统重塑稳定性的影响。

>>BCMA × CD3：直接靶向自身抗体来源的纵深干预策略

BCMA及CD38在成熟浆细胞及部分浆母细胞上高表达，是长期自身抗体产生细胞的重要标志。因此，两者被视为直接切断自身抗体持续生成的理想靶点，尤其适用于以高滴度自身抗体为特征，或对CD19/CD20定向治疗反应不足的患者群体。从B细胞层面向浆细胞层面的延伸，代表了自身免疫疾病治疗中更为纵深的免疫干预策略。

在 BCMA×CD3 TCE中，Teclistamab虽最初作为多发性骨髓瘤治疗药物开发并获批，但其在个别难治性SLE患者中的应用为该靶点在自身免疫中的可行性提供了重要概念验证。通过阶梯剂量给药实现对B细胞及浆细胞的深度清除后，患者可获得无需持续维持治疗的长期缓解。然而，与CD19或CD20路线相比，BCMA定向策略天然伴随更深层免疫抑制风险，包括低丙种球蛋白血症及感染易感性增加。因此，该类TCE在自身免疫疾病中的进一步开发，关键不在于是否具备足够疗效，而在于如何通过CD3激活强度调控、给药方案优化及患者分层，在深度耗竭与长期安全性之间取得合理平衡。

综合现有研究进展，CD19、CD20与BCMA定向T细胞衔接器在自身免疫疾病中构成了一条沿B细胞分化轴逐级加深的免疫干预路线：从以广谱B细胞清除为特征的免疫重置策略，到在经典靶点上探索增强型干预，再到直接靶向自身抗体来源的纵深调控。不同靶点策略的临床价值并非简单优劣之分，而更可能依赖于疾病类型、抗体驱动程度及患者免疫状态的精细分层。未来，自身免疫领域TCE的成功转化，将在很大程度上取决于对靶点生物学边界的充分认知，以及对T细胞激活强度和安全窗口的工程化精细控制。

从靶点选择到作用层级，自身免疫领域对T细胞衔接器的探索，正在沿B细胞分化轴逐步深入。然而，与肿瘤治疗不同，自身免疫疾病对安全性的容忍阈值显著更低，这也使得TCE的真正挑战并不止于“是否有效”，而在于“是否可控”。围绕这一问题，肿瘤领域多年积累的工程经验与失败教训，或许正是下一阶段自免TCE发展的关键参考。

第二部分：T 细胞衔接器的工程经验与风险控制

正是因为“可控性”而非“有效性”成为自身免疫领域T细胞衔接器开发的核心约束，肿瘤领域的经验才显得尤为重要。过去十余年中，TCE在肿瘤治疗中的成功并非源于单一靶点或更强杀伤能力，而是建立在对T细胞激活强度、时序与空间范围反复试错和工程化优化的基础之上。同样，也正是在这一过程中，大量失败项目清晰地划定了TCE的安全边界与设计红线。对于试图将TCE引入自身免疫疾病的开发者而言，理解这些成功经验与失败教训，并将其转化为更严格的工程约束与评价逻辑，是绕不开的关键一步。

03 T细胞衔接器在肿瘤领域的研究进展及其对自身免疫

T细胞衔接器最早并最成熟的临床应用集中于血液肿瘤领域，其在多种B细胞恶性肿瘤及浆细胞肿瘤中的成功转化，为该技术平台的可行性提供了坚实基础。更重要的是，肿瘤领域在靶点选择、分子工程、给药策略及毒性管理方面积累的大量经验，为TCE向自身免疫疾病这一安全阈值显著更低的适应症拓展提供了关键参考。

3.1血液肿瘤中的TCE：疗效确立与安全性边界的探索

在血液肿瘤中，TCE的成功首先体现在B细胞相关靶点的系统性验证。以Blinatumomab（CD19×CD3）为代表的早期TCE证明了通过靶向CD3实现T细胞重定向并介导肿瘤细胞杀伤的临床可行性，但其连续输注方式及较高发生率的细胞因子释放综合征（CRS）也暴露了该类分子的安全性挑战。随后，多款基于 IgG 架构或多价格式的 CD20×CD3 TCE（如 mosunetuzumab、glofitamab、epcoritamab）通过分子构型优化与阶梯剂量给药策略，在扩大治疗窗的同时显著提升了临床可用性。

在浆细胞肿瘤领域，BCMA×CD3 TCE（如 teclistamab、talquetamab）进一步展示了深度靶向和持续疾病控制的潜力。这些成功案例共同表明，TCE的临床疗效并非单一靶点即可决定，而是高度依赖于CD3亲和力调控、价态设计以及给药策略对T细胞激活强度的系统性结果。该认识对于后续将TCE应用于自身免疫疾病尤为关键，因为后者对系统性炎症反应的容忍度明显低于肿瘤患者。

3.2实体瘤探索中的挑战：治疗窗与靶向选择性的限制