· 对胰腺β细胞：以葡萄糖浓度依赖性的方式，促进胰岛素的合成与分泌——这是其最核心的降糖机制。

· 对胰腺α细胞：抑制胰高血糖素释放，从而抑制肝脏糖异生与糖原分解。

· 对胰腺δ细胞：高效激活其GLP-1受体，刺激生长抑素的分泌，间接抑制胰高血糖素的分泌。

· 对中枢神经系统：作用于下丘脑等摄食调节中枢，增强饱腹感信号并抑制食欲，从源头减少能量与葡萄糖的摄入。

· 对胃肠道：延缓胃排空速度，减缓葡萄糖等营养物质的吸收速率，平缓餐后血糖曲线。

这套多靶点调控机制，共同维持着机体的葡萄糖稳态与能量平衡。然而，GLP-1作为治疗药物存在一个根本性缺陷：极短的生物学半衰期。它分泌入血后，会迅速被广泛存在的二肽基肽酶-4（DPP-4）酶解失活，其活性半衰期不足2分钟。这就像一个信号发出后即刻中断，无法形成持续、稳定的治疗浓度。

GLP-1在胰腺α、β和δ细胞中降低血糖的机制

DOI：10.1038/S41392-024-01931-Z

第一把“钥匙”艾塞那肽的成功，点燃了药学界改造GLP-1的热情。一场围绕“长效、强效、便利”的分子设计竞赛悄然打响。这不仅是技术的迭代，更是人类智慧对生理密码的深度破译与重塑。而每一个里程碑式药物的诞生，从体外分子的设计到临床前功效的确证，都离不开模型验证，这是创新分子从“概念”转化为“药物”不可或缺的基石

· 延长半衰期：让药物在体内稳定作用更久，减少注射频率。

· 增强效果：在安全的前提下，追求更强的降糖和减重效能。

· 改善依从性：打破肽类药物必须注射的壁垒，开发出口服制剂。

实现这些目标，核心在于对抗体内的两大清除机制：① 二肽基肽酶-4（DPP-4酶）的降解；② 肾脏的快速过滤排泄。

设计原理：这是“改造术”的集大成者。

· 防裁剪：替换一个关键氨基酸（第8位丙氨酸→α-氨基异丁酸），给降解酶制造“识别障碍”，让它无从下“剪”。

· 强锚定：设计一个更精密的脂肪侧链，并用聚乙二醇（PEG）进行修饰。这个侧链能像“多功能锚”一样，以超高亲和力多角度锁定白蛋白，结合更牢、释放更慢。

· 增稳定：亲水性的PEG部分增强了分子的溶解度和稳定性，而整个侧链结构使药物与HSA的结合更牢固、解离更慢，形成了比简单酰化更持久的储库效应。

 成果：半衰期进一步延长至约7天，成为强效周制剂的标杆。卓越的减重效果更是将这类药物的应用从将GLP-1RA的应用推向了新的高峰，彻底确立了其在肥胖症治疗中的核心地位。

4. 实现“口服梦”：胃部吸收增强技术（口服司美格鲁肽）

核心挑战：肽类药物想口服，必须闯过胃酸的腐蚀、肠道酶的消化、以及穿透肠黏膜吸收三大关，难度极高。其根源在于司美格鲁肽作为大分子多肽，在胃肠道中极易被蛋白酶降解，且难以被动扩散通过肠上皮屏障，这是其口服生物利用度极低的根本原因。

技术原理：将司美格鲁肽与一种叫做N-[8-（2-羟基苯甲酰基）氨基辛酸钠] （SNAC）的吸收增强剂制成片剂：SNAC在胃里形成一个临时的“保护罩”，能局部、短暂地提升胃内pH值，保护药物不被胃酸快速破坏。同时，它能促进药物穿透胃黏膜细胞，直接进入血液循环。

成果与局限：2019年，口服司美格鲁肽成功上市。虽然最终能被吸收进血液的药量比例很低（生物利用度约0.4%-1%），远低于注射剂，但通过提高药片中的剂量（最高14毫克/天），血液中的药物浓度足以达到有效治疗水平。这实现了每日一次口服的历史性突破，满足了部分患者对无针治疗的迫切需求。

（a）司美格鲁肽与SNAC的结构（b）以及SNAC促进司美格鲁肽吸收的作用机制

doi: 10.1007/s40265-021-01499-w

从毒蜥唾液的偶然发现，到最终成为造福亿万患者的革命性药物，GLP-1激动剂的研发历程清晰地揭示了：基础科学的洞见是起点，而成功的转化离不开精准、可靠的临床前研究模型的系统验证。药物的有效性及作用机制，需要在进入人体试验前，在模拟人类疾病的动物模型中得到充分的评估。而这一关键验证环节，正是澎立生物服务平台的核心定位与价值体现，为药物临床前有效性及作用机制评估提供核心支撑。

以2型糖尿病的药物研发为例，澎立生物代谢性疾病平台构建了全面且具有高度临床相关性的糖尿病/肥胖动物模型体系，为GLP-1类乃至其他新型降糖/减重药物的开发提供了关键的“试验场”和“加速器”：

· 经典自发性模型：如 db/db 小鼠、ob/ob 小鼠、ZDF大鼠等，它们因基因突变导致瘦素信号通路缺陷，自发产生严重肥胖、胰岛素抵抗和高血糖，是研究2型糖尿病发病机制和药物长期疗效的“金标准”模型之一。

· 饮食诱导模型：通过长期高脂饲料喂养诱导的肥胖及糖尿病前期/早期糖尿病小鼠/大鼠模型，更贴近人类因不良生活方式导致的代谢性疾病进程，适用于研究早期干预和生活方式改善联合疗法。

· 化学诱导模型：如链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病模型，可用于模拟胰岛β细胞损伤导致的胰岛素绝对或相对缺乏状态。

· 复合模型：如 STZ+HFD（高脂饮食）诱导的模型，能同时模拟胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗，更全面地反映2型糖尿病的复杂病理生理。

· 大型动物模型：在非人灵长类（NHP）中建立的自发性或饮食诱导的肥胖、糖尿病模型，由于其生理、代谢与人类高度相似，是进行药代动力学、药效学及安全性评价向临床转化的最后一环关键桥梁。

利用这些模型，澎立生物平台能够为客户提供综合性的临床前药效评价服务。例如，通过监测模型动物的空腹/随机血糖、糖耐量（OGTT/IPGTT）、胰岛素水平、糖化血红蛋白（HbA1c）等关键指标，精准量化药物的降糖效果；通过体成分分析（如 DEXA、MRI）评估减重及体脂分布改善情况；通过组织病理学、分子生物学及多组学分析，深入阐释药物的作用靶点与通路机制。

澎立生物案例：

T2D模型

肥胖模型案例

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