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B细胞清除疗法在自身免疫疾病中的应用（一）

2025-05-26

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自身免疫疾病是由于免疫系统对自身组织产生异常免疫反应引起的一类疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等。B细胞在这些疾病的发生和发展中起着关键作用。近年来，针对B细胞的清除疗法已成为治疗自身免疫疾病的重要策略。本文将介绍B细胞的发育阶段及其表面抗原表达特点，讨论现有和潜在的治疗靶点，分析各种针对性疗法的优缺点，重点探讨单克隆抗体疗法和CAR-T细胞疗法的应用前景。

一、B细胞的发育阶段及表面抗原表达

B细胞在骨髓和外周淋巴器官中发育，主要阶段及其表面抗原表达如下：

前B细胞（Pro-B细胞）：从造血干细胞发育而来，在骨髓中生成，开始重排免疫球蛋白重链基因，表达CD19和CD22。

前体B细胞（Pre-B细胞）：完成重链重排，开始轻链基因重排，表达CD19和前B细胞受体（Pre-BCR）。

未成熟B细胞：成功完成轻链重排，表达IgM型B细胞受体（BCR），从骨髓中迁移至外周组织，开始表达CD20。

成熟B细胞：在外周淋巴器官中，表达IgM和IgD型BCR，具备完全的抗原识别能力，表达CD19、CD20、CD22。

生发中心B细胞：活化后迁移至生发中心，经历体细胞高频突变和免疫球蛋白类别转换，提高抗体的亲和力和功能多样性，表达CD19、CD20、CD38、BCMA。

浆母细胞及浆细胞：分化为浆细胞，可分泌大量抗体，表达CD38和CD138，低表达CD19，不再表达CD20。

记忆B细胞：长期存留于体内，具备快速应答再次抗原暴露的能力，表达CD27。

由上可见，B细胞上常见的主要抗原分子包括如下，通过靶向下列抗原，是目前较为有效的B细胞清除策略：

CD19：在所有B细胞发育阶段（包括浆细胞）均有表达，是B细胞的重要标志物。
CD20：从未成熟B细胞到记忆B细胞阶段表达，不在浆细胞上表达。
CD38：在活化B细胞和浆细胞上高表达，是浆细胞的标志物之一。
BCMA：主要在部分成熟B细胞和浆细胞上表达，参与浆细胞的长期生存和维持。
BAFF-R：在过渡性B细胞、成熟B细胞和记忆B细胞上表达，对维持外周B细胞的数量和功能至关重要。

二、B细胞在自身免疫疾病中的作用

B细胞在自身免疫疾病的发生和发展中扮演着关键的角色，其可通过多种机制发挥作用：

自身抗体的产生：B细胞分化为浆细胞，产生针对自身抗原的自身抗体，直接攻击自身组织，或与自身抗原形成免疫复合物，激活补体系统，引发炎症，导致组织损伤。例如，类风湿性关节炎中的抗胶原抗体和系统性红斑狼疮中的抗双链DNA抗体。
抗原呈递和共刺激信号：B细胞作为抗原呈递细胞，摄取自身抗原，通过MHC II分子向CD4+T细胞呈递抗原片段，激活自身反应性的T细胞。同时，表达共刺激分子（如CD40、CD80、CD86），增强T细胞的激活和功能，放大免疫反应。
细胞因子分泌：活化的B细胞和浆细胞分泌促炎性细胞因子和趋化因子（如IL-6、TNF-α、IL-8），促进炎症细胞的募集和激活，加剧组织损伤。
形成异位淋巴样结构（ELS）：在慢性炎症环境下，B细胞与其他免疫细胞在受损组织中形成ELS，持续促进局部的自身免疫反应。
先天免疫参与：B细胞通过表达Toll样受体（TLRs），直接参与先天免疫反应，促进自身免疫反应的启动和维持。

B细胞通过上述多种机制，在自身免疫疾病中发挥了重要作用。B细胞功能的异常或失调可能导致免疫系统的平衡破坏，诱发或加重自身免疫疾病。因此，针对B细胞的治疗策略对于控制和管理自身免疫疾病具有重要的临床意义。

三、现有的B细胞清除疗法及其靶点

自 20 年前开始，B细胞清除疗法（BCDT）已用于治疗自身免疫性疾病，并取得了显著疗效。最初，该疗法主要依赖于针对CD20的单克隆抗体利妥昔单抗。近年来，随着对B细胞生物学的深入了解，针对多种B细胞表面抗原的BCDT方法被开发出来，特别是在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了进展。这些新方法包括ADCC增强型单抗、CAR-T 细胞疗法以及多特异性 T 细胞接合器（TCE）或NK细胞接合器（NKCE）等。鉴于CAR-T、TCE和NKCE在血液恶性肿瘤中表现出的优异效果，这些新兴的治疗机制有望在B细胞介导的各种难治性自身免疫性疾病中发挥更有效的作用。

目前常见单抗，多抗或细胞接合器一般所靶向的靶点如下:

1. CD20

CD20在除前B细胞、浆母细胞和浆细胞以外的几乎所有B细胞发育阶段上表达，是目前最广泛使用的B细胞清除疗法靶点。

第一代抗CD20单抗：以利妥昔单抗（Rituximab）为代表，已在天疱疮、类风湿性关节炎（RA）、肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎等疾病中显示出疗效。但在系统性红斑狼疮（SLE）中未能达到主要终点。
第二代抗CD20单抗：如Ocrelizumab、Ofatumumab等，已被批准用于治疗多发性硬化症，疗效较好。
第三代抗CD20单抗：以Obinutuzumab为代表的ADCC增强型抗体，能够更有效地清除组织内驻留的B细胞。

2. CD22

CD22在除浆母细胞和浆细胞外的B细胞上表达。但Epratuzumab在的临床试验中未达预期，可能是由于CD27+记忆B细胞上CD22的低表达有关。

3. BAFF（B细胞活化因子）

BAFF是B细胞的生存因子，其过度表达可导致B细胞的扩增和生发中心阴性负选择的减弱，引发自身免疫性疾病。Belimumab是针对BAFF的单抗，被批准用于系统性红斑狼疮。通过阻断BAFF与受体的结合，减少B细胞存活，对浆细胞和记忆B细胞影响较小。

4. CD19

CD19在整个B细胞发育阶段以及部分浆细胞亚群上表达。理论上，针对CD19的疗法可比针对CD20的疗法更有效地清除B细胞。抗CD19单抗Inebilizumab被批准用于视神经脊髓炎谱系疾病。但其他抗CD19单抗在自身免疫疾病中的疗效尚未达到预期。

5. CD38

CD38在浆母细胞、短寿命和长寿命浆细胞上高表达。Daratumumab是抗CD38单抗，用于多发性骨髓瘤。其在难治性系统性红斑狼疮患者中显示潜在疗效，但可能增加感染风险，影响其他免疫细胞。

目前常见的CAR-T靶点如下：

1. CD19

CD19 CAR-T细胞疗法最初用于治疗B细胞恶性肿瘤，但其在难治性系统性红斑狼疮中也取得了积极的成果。患者接受CD19 CAR-T细胞治疗后，所有疾病活动指标显著改善，且治疗耐受性良好。

2. CD20

作为B细胞耗竭疗法的经典靶点，CD20 CAR-T原本用于治疗对CD19 CAR-T耐药或CD19阴性的B细胞恶性肿瘤。但其症状类风湿性关节炎模型中也显著减少了炎症和关节损伤。

3. BCMA（B细胞成熟抗原）

BCMA CAR-T细胞疗法已被批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，但其在系统性红斑狼疮和天疱疮等模型中也显著降低了自身抗体水平，改善了病变。

4. CD7

CD7是一种免疫球蛋白超家族分子，主要在T细胞和自然杀伤（NK）细胞上表达。CD7 CAR-T主要用于治疗T细胞源性的恶性肿瘤，但其也可用于清除致病性T细胞，治疗T细胞介导的自身免疫性疾病，如皮肌炎和多发性硬化症。

5. MuSK CAART（肌肉特异性酪氨酸激酶）

MuSK主要在骨骼肌细胞上表达，是神经肌肉接头处的重要蛋白。在部分重症肌无力患者中，存在针对MuSK的自身抗体，这些抗体阻断了神经肌肉接头的信号传导，导致肌无力症状。针对MuSK的CAAR-T (chimeric autoantibody receptor, CAAR)可靶向清除自身反应性B细胞和浆细胞，并在疾病模型中改善了肌无力症状。

6. DSG3 CAART（桥粒芯糖蛋白3）

DSG3是一种细胞黏附分子，存在于皮肤和黏膜上皮细胞的桥粒中，维持细胞间的连接。针对DSG3的CAAR-T可清除针对DSG3的自身反应性B细胞和浆细胞，在天疱疮的动物模型中促进皮肤和黏膜的愈合。

目前较有代表性的B细胞清除疗法对比如下：

四、数据展示

澎立生物在B细胞清除疗法领域积累了丰富的实验经验。公司拥有多种实验平台，包括非人灵长类大动物实验平台、人源化免疫系统小鼠平台和基因人源化小鼠平台。配备了先进的实验设备，如21色流式细胞仪、MSD和Luminex等多因子检测设备和数字PCR仪，能够有效支持各种PD指标、生物标志物、细胞治疗的留存性和生物分布等分析。依托完善的实验平台，澎立生物完成了多种药物类型的药效评价，包括细胞治疗、单克隆抗体、多特异性抗体和细胞接合器等。部分实验数据如下：

澎立生物案例：食蟹猴中利妥昔单抗的B细胞清除

澎立生物案例：食蟹猴中CD19 CAR-T的B细胞清除

澎立生物案例：CD34人源化免疫系统小鼠中的CAR-T B细胞清除

澎立生物案例：CD34人源化免疫系统小鼠中的T cell engager B细胞清除

在自身免疫疾病，特别是难治性疾病的治疗中，B细胞清除疗法具有重要的临床价值。通过深入了解B细胞的发育特性及其在疾病中的作用机制，我们可以开发出更加精准高效的治疗策略。目前，单克隆抗体疗法已被广泛应用于临床，而CAR-T和CAAR-T细胞疗法等新兴技术也展示出巨大的潜力。澎立生物在B细胞清除疗法的研究和应用方面积累了丰富的经验，拥有先进的实验平台和专业的科研团队，致力于推动该领域的创新和发展。我们热忱欢迎各界同仁共同开展相关实验与合作，为患者提供更优质的治疗选择。

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