减重药物临床前药效评价：肥胖动物模型的分层选择策略

2026-07-15

模型相关

自 2025 年起，减重药物赛道迎来高速发展阶段：诺和诺德口服司美格鲁肽 Wegovy®、礼来小分子 Orforglipron（Foundayo®）陆续获批上市，肥胖疾病治疗正式迈入口服给药新时代。当前在研减重药物管线布局多元，覆盖多肽、小分子等不同分子形式，靶点包含单靶点 GLP-1R、多靶点 GLP-1R/GIPR/GCGR，以及AMYR等。

一款减重药物能否顺利推进临床，除分子结构、靶点设计外，适配的临床前评价动物模型也是核心关键。不同靶点、不同分子类型药物作用机制存在显著差异，只有匹配对应动物模型开展药效试验，才能客观、真实预判药物人体临床疗效。

本文梳理现阶段全球进入临床阶段的部分主流减重药物管线，并针对不同药物类型，分层匹配标准化肥胖动物评价模型，为减重药临床前药效模型选择提供参考。

临床阶段减重药物管线梳理

目前全球多款减重药物推进至 Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ 期临床，靶点、分子形式布局差异化明显，对动物模型的病理、受体匹配度提出不同要求：

DARCA: dual amylin and calcitonin receptor agonist. SARA: selective amylin receptor agonist.

四大肥胖动物模型，匹配减重药物研发需求

对于不同靶点、不同分子类型的药物，在临床前阶段的动物实验需要选择不同的动物模型，才能更加准确的判断药物的作用效果。

1、野生型 DIO 高脂诱导小鼠：GLP1R/GIPR/GCGR 多肽药物的首选

针对 GLP1R、GIPR、GCGR 靶点多肽类减重药物，高脂饮食诱导野生型 DIO 小鼠是临床前药效评价的“金标准”。该模型造模成本低、实验周期短，数据稳定，重复性好。如图1.所示，该模型中可清晰评估司美格鲁肽（GLP-1R ）、替尔泊肽（GLP-1R/GIPR）减重效果，同步评估 ACTRII 抗体 Bimagrumab 肌肉增益作用，数据稳定可靠。

2、人源化 DIO 小鼠：GLP1R, GIPR 等靶点小分子药物专属评价模型

这类小分子激动剂基于人类基因受体设计，对小鼠天然受体亲和力极低，普通野生型小鼠无法真实反映药物体内活性，须采用人源化小鼠开展试验（如hGLP1R、hGIPR）。如图2./3.中，在HFD诱导的人源化的小鼠hGLP1R, hGIPR测试了小分子GLP1R药物Oforglipron，小分子GIPR药物PF-07976016，在相应人源化DIO小鼠模型中的药效表现。

3、DIO 高脂诱导大鼠模型：Amylin靶点通路（DACRA/SARA）药物优选评价体系

对于靶向淀素 Amylin 通路药物（DACRA、SARA）优先选用高脂诱导 DIO 大鼠模型。大鼠代谢、内分泌调控通路与淀素类药物作用机制高度匹配，可充分体现该类药物减脂保肌、改善胰岛素敏感性两大核心临床优势。如图4. 所示长效淀素类似物 Cagrilintide 在该模型中可实现单纯脂肪重量下降、肌肉量保留，完美契合临床健康减重研发目标，模型实验结果向临床转化关联性更强。

4、“全能型”选手：非人灵长类（猴子）肥胖模型

当啮齿类模型存在物种局限性（如小核酸、新型多靶点复合制剂），或需横向对比多款候选药物整体疗效、长期安全性时，猴子肥胖模型成为最终选择。

非人灵长类在遗传、代谢、内分泌系统上与人类高度同源，可精准评估药物减重幅度、个体药效差异、长期代谢副作用，大幅缩小临床前与临床数据鸿沟，极大提升了临床转化的成功率。图5. 展示了我们利用自发肥胖猴模型，对Semaglutide和Orforglipron进行药效测试的结果，整体数据和个体反应均表现出良好的临床一致性。