研究背景：现有免疫治疗仍面临疗效与给药频率双重挑战

全球 5%-10% 人口受自身免疫疾病困扰^[1]，溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、银屑病等慢性病病程迁延，需终身持续干预。TL1A 作为 TNF 超家族核心促炎因子，持续激活 TL1A-DR3 通路会同步诱发炎症与组织纤维化^[2]，是突破现有药物疗效瓶颈的明星靶点。尽管初代 TL1A 单抗（tulisokibart、afimkibart、duvakitug）已在II期临床研究中显示疗效信号^[3]，但这些第一代分子并未进行半衰期延长设计，仍存在进一步降低给药频率的空间^[5]。在此基础上，延长半衰期、降低Fc效应功能，并探索IBD以外适应症，成为下一阶段分子差异化开发的重要方向^[4,5]，本研究就此展开完整的体外、体内、毒理系统性验证工作，以探索毒性更低、效果更持久的分子。

核心发现：SPY002与SPY072的关键特性

分子层面的差异化：SPY002 偏好结合活性 TL1A 三聚体，而SPY072对单体和三聚体TL1A均表现出较强结合能力，二者 KD 仅 31–35 pM，无同源蛋白脱靶结合。 尽管结合模式不同，两款抗体均可有效抑制三聚体TL1A介导的DR3信号。目前，SPY002和SPY072分别面向IBD和风湿性疾病开展临床开发。考虑到风湿性疾病中的TL1A可能同时分布于外周循环和炎症组织，并呈现不同的存在及聚集状态，SPY072同时识别TL1A单体和三聚体的能力，或可使其覆盖更为复杂的TL1A抗原状态，为其在系统性风湿疾病中的开发提供潜在的分子基础。不过上述结合特征是否能够转化为适应症选择或临床疗效优势，仍有待进一步验证。

Fc 改造双重增益：LALA 突变完全消除补体、细胞毒副作用；同时通过YTE 突变大幅提升酸性环境下对FcRn的结合，食蟹猴中半衰期为23–27 天，QSP预测人体中半衰期为77–88 天，提示其具有支持季度或半年给药方案的潜力。^[4,5]

体内广谱抗炎：本研究中，其在类风湿、银屑病、炎症性肠病三大经典疾病模型中所体现的对疾病活动程度及组织病理改善程度，与已上市的依那西普、阿达木单抗等相近似。

良好的非临床安全性：在食蟹猴最长26周的GLP毒性研究中，两款抗体在最高160 mg/kg剂量下均未观察到药物相关不良效应，NOAEL为160 mg/kg；对应暴露量超过模型预测临床暴露的10倍。

适应症拓展：抗TL1A在CIA大鼠模型中展现类风湿关节炎治疗潜力

为进一步验证TL1A通路在风湿性疾病中的作用，研究团队采用胶原诱导性关节炎大鼠模型，对抗TL1A治疗的体内药效进行评价。该部分实验由澎立生物（PharmaLegacy Laboratories）参与完成，相关动物实验程序经澎立生物动物伦理委员会审批。由于临床候选抗体对啮齿类TL1A缺乏充分交叉反应性，研究采用了与SPY002或SPY072具有相同或高度相似CDR、并保留相应Fc工程的替代抗TL1A抗体开展体内药效评价。

• 实验设计：研究采用5-7周龄雌性Wistar大鼠，于第0天和第7天尾部皮下注射牛II型胶原与不完全弗氏佐剂的乳化剂诱导关节炎。第13天关节炎症状出现后开始治疗：抗TL1A抗体（SPY002-079，与SPY072 CDR高度同源）25 mg/kg静脉注射每周一次；阳性对照依那西普10 mg/kg腹腔注射每3天一次；另设同型对照和溶媒对照组。

• 评价指标与结果：澎立生物团队采用关节炎评分（0-4分评估四爪红肿程度）、后爪体积测量（体积描记法）和X射线影像学评分（评估骨破坏）三项指标全面评价药效。

• 结果显示：自治疗开始后，抗TL1A组关节炎评分持续下降，后足肿胀得到明显缓解；终点X射线结果进一步表明，抗TL1A治疗能够减轻炎症导致的骨和关节损伤。其整体药效与已获批TNFΑ-α抑制剂依那西普相近。

此外，研究还在人源化TL1A/IL23A/IL12B转基因小鼠中开展了咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病模型和TNBS诱导的结肠炎模型的药效评价。抗TL1A抗体在两种模型中均展现出与抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体（阿达木单抗）相当甚至更优的疗效，进一步验证了TL1A靶点在皮肤和肠道炎症中的治疗潜力。

备注：以上药效试验在澎立公司完成。

澎立生物自免炎症药效评价平台

这一研究不仅提供了TL1A靶点在关节炎、银屑病和结肠炎中的药效证据，也提示自身免疫药物体内验证需关注模型与机制的匹配性。高质量体内药效研究不仅在于验证“是否有效”，更关键在于模型是否真实反映目标疾病病理过程、给药方案是否具备临床转化意义，以及评价终点能否支持后续分子筛选与开发决策。

围绕自身免疫与炎症药物研发，澎立生物已建立覆盖靶点机制验证、模型选择、药效评价及生物标志物检测的综合研究平台。平台可提供包括类风湿关节炎、银屑病、炎症性肠病等多类疾病模型，并根据靶点特征、药物作用机制及临床适应症，设计匹配的给药策略与评价终点。以CIA模型为例，可综合开展关节炎评分、足体积检测、影像学分析、组织病理及炎症指标检测，帮助客户从症状改善、炎症控制及结构保护等多个维度评估候选药物。此次研究成果的发表，也体现了PharmaLegacy在前沿免疫靶点研究及复杂体内药效评价方面的技术积累与项目执行能力。

参考文献：

[1] Cooper GS, Bynum ML, Somers EC. The epidemiology of autoimmune diseases [J]. Autoimmun Rev, 2009, 8 (11):967-972. 

[2] Jin S, Chin J, Seeber S, et al. TL1A/tnfsf15 directly induces proinflammatory cytokines and drives intestinal inflammation and fibrosis [J]. Mucosal Immunol, 2013, 6 (5):886-899. 

[3] Liang RFH, Pugliano CL, Hughes R, et al. TL1A as a therapeutic renaissance in inflammatory bowel disease: a systematic review from molecular mechanisms to clinical translation [J]. J Crohns Colitis, 2026, 20 (5): jjag039.

[4] Dall'Acqua WF, Kiener PA, Wu H. Properties of human IgG1s engineered for enhanced binding to the neonatal Fc receptor (FcRn) [J]. J Biol Chem, 2006, 281 (33):23514-23524.

[5] Siegel M, Zhu E, Rios D, et al. Discovery, development, and characterization of SPY002 and SPY072, two novel extended half-life monoclonal antibodies targeting TL1A: in vitro properties, in vivo pharmacology, pharmacokinetics, and preclinical safety [J]. mAbs, 2026, 18 (1):2670848. doi:10.1080/19420862.2026.2670848.

原文全文链接：https://doi.org/10.1080/19420862.2026.2670848

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