然而，临床的成功也对临床前评价提出了更高要求。常规小鼠模型难以准确评估mRNA肿瘤疫苗的免疫原性和药效。根本原因在于，mRNA疫苗的活性高度依赖MHC（主要组织相容性复合体）分子对抗原肽的呈递，而小鼠与人的MHC分子存在显著结构差异，导致同一表位在两者体内引发的T细胞应答截然不同。

如何选择科学的评价模型，使临床前数据更有效地预测临床结局？澎立生物基于多年在肿瘤免疫药效评价领域的深耕，梳理出以下三大核心模型策略。

案例分析：从数据看mRNA疫苗的药效评价路径

模型：GL261-luc 脑原位胶质瘤模型

分组：

• G1 Vehicle

• G2 Vaccine-treated group

结果：G2 疫苗给药组小鼠中位生存期较对照组显著延长（*p<0.05），证实该疫苗在该脑原位胶质瘤模型中具有明确的治疗获益（Fig2-3）

Figure 2. Survival Curves. Kaplan-Meier survival analysis of GL261-luc orthotopic glioma-bearing mice following indicated treatments. The Vaccine-treated group exhibited significantly prolonged median survival compared to Vehicle (*p<0.05, Log-rank test), demonstrating that vaccine elicits effective antitumor immunity and confers a robust survival benefit.

Figure 3. Longitudinal Monitoring of Tumor Burden by Bioluminescence Imaging (BLI). Representative BLI images showing intracranial tumor growth dynamics in mice at indicated time points post-treatment. The Vaccine-treated group displayed markedly reduced BLI signals relative to the PBS control group, indicating effective suppression of orthotopic tumor progression by the vaccine.

该模型的核心优势在于小鼠免疫系统完整，可全面评估疫苗诱导的细胞免疫和体液免疫应答。但其主要局限在于：若疫苗靶向的是人类肿瘤新抗原或人MHC限制性表位，则无法在该模型中得到真实反映。

2、HLA人源化小鼠模型——突破“种属屏障”的关键

为克服MHC种属差异，HLA人源化小鼠应运而生。这类模型通过基因编辑将小鼠的MHC分子替换为人类HLA分子（如HLA-A*02:01），使其能够呈递人源抗原表位，从而准确评价mRNA疫苗的人MHC限制性免疫应答。

目前，第二代HLA人源化模型更进一步一一在免疫缺陷小鼠基础上，同时引入人HLA基因和人源细胞因子基因，以更好地支持人免疫细胞(尤其是树突状细胞和功能性T细胞)的重建与成熟。

该类模型的典型应用包括：筛选针对特定HLA型的肿瘤新抗原mRNA疫苗、评价疫苗的人源化免疫应答强度，以及探索与免疫检查点抑制剂的联合策略。

3、人源化PDX模型——最贴近临床的“终极验证”

对于个性化新抗原mRNA疫苗，最理想的评价模型是人源化PDX模型（Humanized PDX Model）。该模型将患者来源的肿瘤组织（PDX）移植到HLA人源化免疫缺陷小鼠中，同时重建人免疫系统，实现“人肿瘤—人免疫系统”的体内共作用环境。

尽管该模型成本较高、周期较长，但预测价值最高，尤其适用于IND申报前的关键药效验证。

4、给药方式：不可忽视的变量

除了模型选择，给药方式同样是影响药效评价结果的关键变量。肿瘤疫苗在小鼠体内的主要给药路径包括：

• 肌肉注射：最常用、操作最简单，适用于绝大多数常规免疫方案

• 皮下注射：操作简便，适用于新型疫苗递送平台的初步评价

• 静脉注射：疫苗直接进入血液循环，可快速到达脾脏等免疫器官

• 瘤内注射：直接注射至肿瘤内部，旨在将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤

二、澎立生物一站式mRNA肿瘤疫苗药效评价平台

作为国内最早聚焦临床前药效评价的CRO之一，澎立生物已建立覆盖1,800+经验证疾病模型的体内外药效评价体系，并在肿瘤免疫领域积累了丰富的项目经验。

针对mRNA肿瘤疫苗的独特评价需求，澎立生物提供：

• 定制化模型选择：根据疫苗靶点类型（TAAs/新抗原）和MHC限制性，匹配同源移植瘤模型、HLA人源化模型或人源化PDX模型。

• 全方位免疫评价：涵盖流式细胞术（免疫细胞分群/活化状态）、IFN-γ ELISpot（抗原特异性T细胞频率）、多因子检测（细胞因子谱）及组织病理学（肿瘤微环境免疫浸润）。

• 符合国际标准的设施与操作：AAALAC认证动物设施，严格遵循GLP标准化流程，支持中美双报。

三、结语

mRNA肿瘤疫苗的临床转化，离不开“对”的模型。从同源移植瘤模型的概念验证，到HLA人源化模型的机制探索，再到人源化PDX模型的临床预测，澎立生物致力于为每一款mRNA肿瘤疫苗候选物找到最科学的评价路径。如您有相关项目需求，欢迎与我们联系交流。

参考文献：

1. Merck & Moderna Press Release (2026). Merck and Moderna Announce Positive Topline Results from Phase 3 INTerpath-001 Trial of Intismeran Autogene Plus KEYTRUDA® in Patients With Completely Resected High-Risk Melanoma. News Release, August 19, 2026.

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3. Thomas R, Al-Khadairi G, Roelands J, Hendrickx W, Dermime S, Bedognetti D, et al. Ny-eso-1 based immunotherapy of cancer: current perspectives. Front Immunol (2018) 9:947.