GLP-1多重激动剂的设计突破与代谢革命

主要肠道激素及其受体激动剂的作用模式和作用部位

10.1016/j.jhep.2023.07.033

这一复杂网络的模拟与验证，对临床前研究平台提出了很高要求。 澎立生物的代谢疾病研究平台，通过建立高度模拟人类病理生理特征的动物模型（如饮食诱导的肥胖模型、NAFLD/MASH模型等），能够系统评估药物对各靶点的激活效应及其协同作用，为多重激动剂的分子设计和机制验证提供关键支撑。

GLP-1RA的跨界潜能与肝脏疾病模型验

如果有一种药物，在高效控制血糖和体重的同时，还能降低心脏病风险、延缓记忆衰退、保护关节、甚至改善脂肪肝，你是否会觉得不可思议？这并非科幻，而是正在成为现实的医学突破。GLP-1RA，这位“代谢管家”，正凭借其遍布全身的作用靶点，逐步展现出作为“健康多面手”的惊人潜能。其中，其在肝脏疾病，尤其是代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）治疗领域的突破，尤为引人注目。

肝脏是GLP-1RA发挥跨界保护作用的关键器官之一。随着肥胖和代谢综合征的流行，MAFLD/MASH已成为全球最常见的慢性肝病之一，GLP-1RA通过多重机制，为这一难题提供了新的解决思路。

1. 核心作用机制：多通路协同改善肝病

• 减少肝脏脂肪沉积：通过激活AMPK信号通路，抑制肝脏新生脂肪生成，并促进脂肪酸β-氧化，从源头减少肝细胞内脂质堆积。

• 抗炎与抗纤维化：通过抑制NF-κB等炎症通路，降低TNF-α、IL-1β等促炎因子表达，减轻肝脏炎症损伤。同时，能抑制肝星状细胞的活化，减少胶原沉积，从而延缓甚至逆转肝纤维化进程。

• 改善全身代谢：通过减轻体重、改善胰岛素抵抗和调节脂质代谢，间接减轻肝脏的代谢负担。

2. 临床证据与未来方向

临床研究已证实，司美格鲁肽等GLP-1RA能显著降低肝脏脂肪含量、改善肝脏酶学指标（如ALT、AST）。更令人瞩目的是，以GLP-1R/GIPR双靶点激动剂（如替尔泊肽）和GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂（如瑞他鲁肽）为代表的多重激动剂，在临床试验中显示出超越单靶点药物的肝病改善潜力。

研究显示，这类药物不仅能更高效地降低肝脏脂肪含量，还能通过更强的抗炎和代谢调节作用，更显著地改善肝脏炎症和纤维化标志物。例如，GLP-1R/GIPR双靶点激动剂在头对头比较中，其降低肝脏脂肪的效果优于单靶点GLP-1RA，为MASH的治疗提供了更优解。

• 心脏与血管：大型心血管结局试验证实，其能显著降低2型糖尿病患者的主要心血管不良事件风险，已成为兼具心血管获益的降糖基石药物。

• 大脑：研究表明，GLP-1RA可能通过抗炎、减少异常蛋白沉积等机制，在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中发挥积极作用，为这类疾病提供潜在的治疗方向。

• 骨骼与关节：研究表明，其能通过调节骨代谢、抑制软骨降解和减轻关节炎症，对骨质疏松和骨关节炎产生潜在有益影响。

这些跨领域的益处共同揭示，GLP-1RA的作用远超单纯的代谢调节，它是一种具有系统性抗炎和器官保护潜能的“多效性”治疗剂。  

HFD+CCl₄诱导的MASH模型案例

CDAHFD诱导的MASH模型案例

参考文献：

[1] Nauck MA, D'Alessio DA. Tirzepatide, a dual GIP/GLP-1 receptor co-agonist for the treatment of type 2 diabetes with unmatched effectiveness regrading glycaemic control and body weight reduction. Cardiovasc Diabetol. 2022 Sep 1;21(1):169.

[2] Zhao F, Zhou Q, Cong Z, Hang K, Zou X, Zhang C, Chen Y, Dai A, Liang A, Ming Q, Wang M, Chen LN, Xu P, Chang R, Feng W, Xia T, Zhang Y, Wu B, Yang D, Zhao L, Xu HE, Wang MW. Structural insights into multiplexed pharmacological actions of tirzepatide and peptide 20 at the GIP, GLP-1 or glucagon receptors. Nat Commun. 2022 Feb 25;13(1):1057.

[3] Newsome PN, Ambery P. Incretins (GLP-1 receptor agonists and dual/triple agonists) and the liver. J Hepatol. 2023 Dec;79(6):1557-1565.

[4] Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, Kaneko S, Lee CJ, Fernández Landó L, Mao H, Cui X, Karanikas CA, Thieu VT. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 10;398(10295):143-155. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6. Epub 2021 Jun 27. Erratum in: Lancet. 2021 Jul 17;398(10296):212.

[5] Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, Weerakkody GJ, Yang Z, Doupis J, Aizenberg D, Wynne AG, Riesmeyer JS, Heine RJ, Wiese RJ; SURPASS-4 Investigators. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2021 Nov 13;398(10313):1811-1824.

[6] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, le Roux CW, Sattar N, Aizenberg D, Mao H, Zhang S, Ahmad NN, Bunck MC, Benabbad I, Zhang XM; SURMOUNT-2 investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Aug 19;402(10402):613-626.

[7] Romero-Gómez M, Lawitz E, Shankar RR, Chaudhri E, Liu J, Lam RLH, Kaufman KD, Engel SS; MK-6024 P001 Study Group. A phase IIa active-comparator-controlled study to evaluate the efficacy and safety of efinopegdutide in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2023 Oct;79(4):888-897.

[8] Nahra R, Wang T, Gadde KM, Oscarsson J, Stumvoll M, Jermutus L, Hirshberg B, Ambery P. Effects of Cotadutide on Metabolic and Hepatic Parameters in Adults With Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes: A 54-Week Randomized Phase 2b Study. Diabetes Care. 2021 Jun;44(6):1433-1442. doi: 10.2337/dc20-2151. Epub 2021 May 20. Erratum in: Diabetes Care. 2022 Dec 1;45(12):3112.

[9] Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, Du Y, Lou J, Gurbuz S, Thomas MK, Hartman ML, Haupt A, Milicevic Z, Coskun T. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet. 2023 Aug 12;402(10401):529-544.

[10] Zheng Z, Zong Y, Ma Y, Tian Y, Pang Y, Zhang C, Gao J. Glucagon-like peptide-1 receptor: mechanisms and advances in therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024 Sep 18;9(1):234.

[11] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, Du Y, Gurbuz S, Coskun T, Haupt A, Milicevic Z, Hartman ML; Retatrutide Phase 2 Obesity Trial Investigators. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023 Aug 10;389(6):514-526.

[12] Fernandez Rico C, Konate K, Josse E, Nargeot J, Barrère-Lemaire S, Boisguérin P. Therapeutic Peptides to Treat Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury. Front Cardiovasc Med. 2022 Feb 17;9:792885.

[13] Wang D, Luo P, Wang Y, Li W, Wang C, Sun D, Zhang R, Su T, Ma X, Zeng C, Wang H, Ren J, Cao F. Glucagon-like peptide-1 protects against cardiac microvascular injury in diabetes via a cAMP/PKA/Rho-dependent mechanism. Diabetes. 2013 May;62(5):1697-708.

[14] Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844.

[15] Cai HY, Yang JT, Wang ZJ, Zhang J, Yang W, Wu MN, Qi JS. Lixisenatide reduces amyloid plaques, neurofibrillary tangles and neuroinflammation in an APP/PS1/tau mouse model of Alzheimer's disease. Biochem Biophys Res Commun. 2018 Jan 1;495(1):1034-1040.