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KRAS基因是原癌基因，是人类癌症中突变最频繁的基因之一，突变会导致KRAS的持续活化，进而促使细胞增殖癌变。非小细胞肺癌 (NSCLC)、结直肠癌和胰腺癌 (PDAC)是最常见的与KRAS突变相关的疾病，预后不良，致死率高。
虽然早在数十年前，这一致癌机制便被发现，但成药之路却颇为坎坷。因为不管是直接“杀死”基因突变的KRAS蛋白，还是抑制其复制功能，都很困难，所以长期以来被称为不可成药的靶点。然后，近两年KRAS G12C抑制剂的研究取得了突破，进一步推动了靶向KRAS G12C突变的药物研发。
● 在多种癌症中发现KRAS突变
● KRAS是肿瘤发生的关键上游调控因子
● 肿瘤微环境中KRAS介导的免疫逃逸
KRAS通过以下途径介导肿瘤宏观环境中的免疫逃逸：
1. PD-L1表达上调
2. 肿瘤细胞中MHC1表达下调
3. 多种细胞因子分泌的增强
4. 促进趋化因子分泌，从而募集免疫抑制性免疫细胞
● 新突破能够靶向KRAS基因
尽管KRAS发生突变，但KRAS (G12C)仍然执行KRAS- GDP /GTP循环。共价抑制剂，比如AMG510和MRTX849将KRAS (G12C)锁定在灭活的GDP结合状态，从而降低KRAS的激活。
另一种策略是增加突变体 KRAS (G12C) 蛋白的降解。 基于之前描述的 KRAS(G12C) 共价抑制剂，一种内源性 KRAS (G12C) 降解剂LC-2，已被开发用于促进 KRAS (G12C)的降解。
● KRAS G12C抑制剂的开发
澎立生物科学团队已经开发出KRAS G12C抑制剂的药效评价模型，为全球客户的KRAS抑制剂研发而助力。
澎立的模型案例>>填写表单后可查看
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KRAS G12C抑制剂在NCI-H358人非小细胞肺癌肿瘤模型中的疗效研究 |
动物品系：NOD-SCID小鼠
将500万个NCI-H358细胞置于100μL PBS中，与Matrigel(v/v 1:1)混合，经sc接种于每只小鼠。接种后7天随机分组，平均肿瘤体积约为123 mm3。
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KRAS G12C抑制剂在人胰腺癌肿瘤模型中MIA PaCa-2的疗效研究 |
动物品系:BALB/c裸鼠
将500万个MIA PaCa-2细胞置于100μL PBS中，与Matrigel(v/v 1:1)混合，经sc接种于每只小鼠。接种后约15天随机分组，平均肿瘤体积约130 mm3。
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未来的研发方向：获得对 AMG-510 或 MRTX KRAS 抑制剂的耐药性 |
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