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据世卫组织相关报告,目前全世界至少有8.5亿人因各种原因导致肾脏疾病,肾脏疾病已上升为全球十大死因之一,其中肾小球肾炎是肾病最重要类型之一。2015年梅奥诊所发布肾小球肾炎按病理进行分类的方法[1],如下表:
肾小球肾炎是以肾小球损害为主的变态反应性炎症[2]。临床表现主要有尿液异常,包括蛋白尿、血尿、尿量改变;常出现水肿,从眼睑、颜面部开始可蔓延至全身;部分患者有高血压;可出现肾功能损害,表现为血肌酐、尿素氮升高,内生肌酐清除率下降;晚期可发展为肾衰竭,以至威胁患者生命,严重影响病人的生活质量。
本文将向您重点介绍几种澎立公司已经验证的肾小球肾炎相关的动物模型。
1. IgA肾病
BSA+IFA induced lgA Nephritis Model |
IgA肾病大鼠的肾小球的透射电镜观察
Complement Factor B Inhibitor (CFB) 补体因子 B 抑制剂在 lgA 肾病中的药效 |
上述模型数据模拟出临床IgA肾病中lgA沉积在肾小球系膜区的表型,以及尿蛋白升高和肾小球系膜增生等病理性变化。
2. 膜性肾病
Fx1A induced Heymann Nephritis Nephritis Model |
AT1/ETA 拮抗剂对膜性肾病的作用效果 |
临床膜性肾病发病机制为自身抗体与足细胞抗原特异性结合形成免疫复合物,激活补体,导致足细胞损伤和肾小球滤过屏障破坏。Heymann 肾炎模型是一种经典的实验性肾炎模型,用于研究膜性肾病的发病机制等相关肾脏疾病的病理生理过程等。在该模型中,通过免疫动物等手段诱导类似人类膜性肾病的病理改变,如肾小球足细胞损伤、免疫复合物沉积等特征。
3. 狼疮肾病
MRL-Lpr Mice Spo ntane ous Lupus Nephritis Model |
狼疮肾病临床表现为自免功能紊乱,血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体,这些自身抗体形成免疫复合物沉积于肾脏,引发肾损伤。上述模型数据模拟出这些表型。
4. 系膜增生性肾小球肾炎
Thy-1 Antibody Induced Nephritis |
在这个模型中,Thy-1 抗体与肾小球系膜细胞表面的抗原结合,引发免疫反应,导致系膜细胞增生和基质增多,与临床系膜增生性肾小球肾炎在病理表现上有一定相似性。临床病人的系膜细胞数量增多,可呈弥漫性或局灶性分布。系膜区的细胞外基质(如胶原蛋白、糖胺聚糖等)堆积,使系膜区增宽。增多的系膜基质可压迫肾小球毛细血管,影响肾小球的血液灌注和滤过功能。
5. 抗肾小球基底膜肾小球肾炎
发病关键在于机体产生针对肾小球基底膜(GBM)的自身抗体。自身抗体直接与 GBM的Ⅳ 型胶原α3链非胶原区结合,激活补体经典途径,形成膜攻击复合物,破坏肾小球基底膜的结构完整性,引起肾小球毛细血管壁的损伤,同时招募炎性细胞浸润,进一步加重炎症反应。临床表现为起病急骤,常表现为急进性肾炎综合征:血尿显著,多为肉眼血尿,颜色鲜红,可伴有轻度到中度的蛋白尿;肾功能急剧恶化,短时间内可发展至肾衰竭,血肌酐、尿素氮快速升高。
B35 Antibody Induced Glomerular Basement Menbrane Nephritis |
B35抗体是一种针对大鼠GBM上IV型胶原胶原 α3 链非胶原区的抗体,用于诱导大鼠发生抗GBM肾炎模型。B35抗体与大鼠GBM结合,引发免疫反应,导致肾小球损伤,模拟人类抗GBM肾炎的病理过程。临床上,抗GBM肾炎(如Goodpasture综合征)患者体内产生针对GBM的自身抗体。所以临床上可以通过检测患者血液中的抗GBM抗体水平来诊断和评估疾病。抗GBM抗体的存在和滴度高低对于诊断疾病、判断病情严重程度以及评估预后具有重要意义。
Bovine NC1(non - collagenous domain 1)Fragment Induced Anti-GBM |
在肾脏的肾小球基底膜(GBM)结构中,NC1 是一个重要的组成部分。我们用牛的NC1片段进行主动免疫,免疫系统会针对这个外来的 NC1 片段产生anti-NC1 IgG抗体。这些抗体会错误地识别自身的 GBM,因为它们的结构存在相似之处。一旦抗体与自身 GBM 结合,就会引发肾小球肾炎,表型如上图。
目前,针对肾小球肾炎疾病靶向药物的开发蕴含着巨大的市场潜力。传统治疗手段诸如糖皮质激素、免疫抑制剂等,尽管在病情控制方面有一定的成效,但存在不少局限性,例如部分患者治疗反应欠佳、对药物不耐受以及药物存在副作用等问题。虽然像利妥昔单抗这样的部分新型靶向药物已开始投入应用,但现有的靶向药种类相对匮乏,仅仅能够满足一小部分特定患者的需求,针对免疫性肾小球肾炎复杂发病机制的靶向干预药物仍然十分短缺。随着对免疫复合物肾小球肾炎发病机制研究的不断深入,新的潜在靶点不断被挖掘出。澎立生物助力新药研发,提供包括肾小球肾炎在内的肾脏相关适应症的药物评价模型,详见下表(部分):
澎立生物药理部拥有先进且完备的免疫炎症药理评价平台,已经充分验证的啮齿类、大型动物疾病模型高达400余种,覆盖脑、肠、皮肤,呼吸、消化道,骨、肾脏、泌尿生殖等多器官损伤疾病领域。药理平台不止有丰富的动物疾病模型库,还可以根据客户需求定制动物模型和实验方案;不仅提供符合国内外临床申报要求的项目管理与标准报告,还可以提供专业的、定制化的科学研究方案,满足更高要求和更深的药理药效研究需求。
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参考文献:
1. J Am Soc Nephrol. 2016 May;27(5):1278-87.doi: 10.1681/ASN.2015060612. Epub 2015 Nov 13.
2. S J Chadban, R C Atkins,et al. Glomerulonephritis. Lancet 2005; 365: 1797–806.