败血症（Sepsis），也叫脓毒症，并非单一疾病，而是由细菌、病毒、真菌等病原体引起的全身性炎症反应综合征。在临床上，病毒血症与菌血症可能会对病人进行双重打击。流感病毒感染引发的病毒血症可能通过激活TLR3（Toll样受体3）通路，促使免疫系统产生强烈的炎症反应。TLR3是免疫系统对病毒感染的关键感知受体，过度激活可能导致全身性免疫反应失调，进一步加剧炎症反应。与此同时，细菌感染引起的败血症则通过激活TLR4（Toll样受体4）通路加剧病情。TLR4主要通过识别细菌的脂多糖（LPS）等分子，触发免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞的激活，导致全身性炎症反应。两个因素相叠加，这可能发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），并进一步导致脓毒性休克、多脏器损伤及器官功能衰竭。

败血症和病毒血症的发展速度极快，可能在数小时内从轻度感染迅速发展为重症。如果未能及时治疗，患者可能进入感染性休克阶段，死亡率可高达40%以上。其发病机制复杂，涉及免疫系统、炎症因子、凝血系统等多个方面的相互作用。为深入了解这些疾病并开发有效的治疗方法，研究人员建立了多种相关疾病模型，这些模型为该类疾病的病理生理研究和药物筛选提供了重要工具。

一、活细菌、LPS诱导模型

1.  活细菌诱导的模型

原理：该模型通过静脉注射或腹腔注射特定病原体（如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等）来引发动物感染，从而构建败血症模型。例如，给小鼠腹腔注射大肠杆菌后，小鼠表现出典型的败血症症状，如发热、精神萎靡和体重下降，这些症状与人类败血症相似。

优点：适用于研究细菌相关败血症的机制、适用于评估抗菌药物的作用效果。

局限性：与细菌性败血症的临床病程及病理机制存在差异，且宿主反应相对单一。

2. LPS诱导模型

原理：内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁的成分，具有强烈毒性。注射内毒素可以快速引发全身炎症反应，模拟败血症的病理过程。然而，这种模型与细菌感染引起的败血症有所不同，更类似于一种炎症风暴模型。

优点：操作简便，重复性高，适用于研究炎症反应的早期机制，更能用于细胞因子风暴/细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）的研究。

局限性：不能完全模拟细菌败血症的病理过程，特别是免疫系统与细菌的相互作用。

二、病毒、类病毒诱导模型

1. 病毒诱导模型

原理：该模型常以鼻腔滴注等方式接种病毒性病原体（如流感病毒，登革病毒，SASRS-CoV-2等）建立呼吸系统感染，继而诱发重度肺炎和败血症。模型呈现出全身性细胞因子风暴及多器官功能性障碍特点，与临床病症相似。

优点：适用于研究病毒载量动态变化及宿主免疫失调机制、也可以用于评估作用于病毒引起的炎症性损伤的药效评估。

局限性：建模难度大，病毒接种剂量难以量化，其次相对临床败血症常伴随“病毒-细菌”混合感染而言，该模型在动态模拟上稍显不足。

2. 类病毒诱导的炎症模型

原理：Poly IC是一种模拟病毒感染的分子，主要通过激活TLR3（Toll样受体3）引发免疫反应。Poly IC能够模拟双链RNA病毒感染的病理过程。注射Poly IC后，宿主免疫系统通过识别其结构，启动强烈的先天免疫反应，产生类型I干扰素和促炎细胞因子，进而引发全身炎症反应。

优点：操作简便，重复性高，特别适用于研究病毒感染和先天免疫反应的早期机制。

局限性：不能完全模拟病毒血症的病理过程，特别是免疫系统与病毒的相互作用。

三、盲肠结扎穿孔（CLP）模型

原理：该模型通过结扎和穿刺动物的盲肠，使肠道内的细菌和毒素进入腹腔，引发感染和炎症，进而扩散至全身，形成败血症。该模型较为贴近临床情况，因为许多败血症由腹腔感染引发。

优点：能够模拟临床败血症的复杂病理过程，包括感染性休克和多脏器衰竭。

难点：手术操作相对复杂，实验条件需要严格控制。 

在败血症的研究中，动物模型为科学家提供了宝贵的研究工具，帮助我们更深入地理解疾病的发病机制和免疫反应。例如，在CLP模型中，研究人员观察到细胞因子风暴是败血症中致死性并发症的重要原因之一。特别是IL-6在败血症中起着至关重要的作用。IL-6不仅是细胞因子风暴的主要介导者之一，而且其过度表达常与败血症相关的多脏器衰竭和高死亡率密切相关。这一发现随后在CAR-T及冠状病毒感染引起的CRS的治疗中得到证实。

该类研究为细胞因子风暴和败血症的治疗提供了新的思路，并为将来可能的免疫调节治疗开辟了道路。通过这些动物模型，研究者们不仅能够探索细胞因子在败血症中的作用，还能够为开发新的治疗方法提供重要的理论依据。随着科学研究的不断推进，新的药物和疗法有望为败血症的治疗带来更多突破，改善患者的预后，减轻败血症带来的威胁。

凭借多年的技术积累，澎立生物在败血症领域建立了多种成熟且经过验证的模型，包括LPS诱导模型、盲肠结扎穿孔（CLP）模型、病毒诱导模型以及细菌诱导模型，我们可根据客户的不同研发需求设计实验方案，精准模拟败血症的不同病理阶段，助力研究人员深入探索疾病机制和药物疗效，欢迎垂询。

参考文献：

[1] DOI: 10.1097/CCM.0000000000005834