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抗体偶联药物(Antibody drug conjugate, ADC)是指通过连接子将小分子化合物偶联至靶向性抗体或抗体片段的一类生物技术药物。其一般由三部分组成(如下图),包括与靶抗原特异性结合的抗体(如单克隆抗体,包括单抗、双特异性抗体或多特异性抗体、纳米抗体等)、在靶细胞(通常是肿瘤细胞)内或靶细胞外释放并发挥生物学活性的载荷小分子(Payload,目前最常见的是细胞毒药物)以及连接抗体和载荷,并确保载荷在适当的时间和位置被释放的连接子(Linker)。ADC兼具传统小分子化疗药物的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。
ADC通过抗体对特定抗原的识别,介导其通过内吞进入靶细胞,随后通过溶酶体降解,释放载荷小分子并发挥生物活性。靶细胞内有效载荷的数量由靶细胞表面抗原的数量、ADC的药物抗体偶联比(Drug-to-Antibody Ratio, DAR)、有效载荷被释放的过程和效率、以及抗原返回靶细胞表面所需的时间决定。有效载荷可能在靶细胞死亡和降解后扩散,也可能从胞浆中透膜逸出。这种释放的后果可能产生有益的旁观者效应,杀伤周围的肿瘤细胞;也可能导致全身毒性,带来不良反应。
ADC的药代动力学需要研究候选药物的稳定性以及生物转化过程,即载荷如何从ADC中释放,并在对靶细胞产生生物活性的同时,避免达到潜在毒性的系统暴露水平。
澎立生物具备完善的ADC药物测试实验平台,依托融合性生物分析平台(LBA、LC-MS/MS和LC-HRMS)已完成多个ADC项目的成药性评价,拥有丰富的项目实施和沟通经验,特别是在运用LC-MS/MS方法检测总抗体和ADC方面。我们可提供全面的ADC药代动力学相关研究,助力ADC药物的成药性筛选和IND注册申报服务。
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» 体外稳定性(血浆/血清/全血/溶酶体)
» ADC的payload释放研究
» 相关动物种属的血药浓度-时间曲线、组织分布、代谢、排泄/物质平衡
» 血浆蛋白结合率测定
» 体外代谢(包括代谢稳定性和代谢表型)研究
» 对药物代谢酶活性的抑制研究
» 外排转运体的底物和抑制研究
» 体外和体内代谢产物鉴定及种属比较研究
» LC-MS/MS检测Conjugated payload或Free payload浓度
» ELISA方法检测总抗和ADC(已有基于human Fc的通用型方法)
» LC-MS/MS方法检测总抗或ADC浓度
» ADC的DAR值测定
» PK/PD实验靶组织中游离Payload浓度检测
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案例:ADC stability in Human Plasma Example (n=3) |