B 细胞清除疗法（BCDT）可以从源头上针对免疫系统的失调，因此成为治疗自身免疫疾病的革命性方法之一。为了达到更好的免疫重置效果，在清除外周的B细胞的同时，如何更好的清除组织驻留和淋巴器官中的致病性B细胞也非常重要。其中，靶向共刺激分子是目前较有希望的一种路径。共刺激分子在记忆性B细胞上高表达，对其靶向可有效弥补CD19、CD20等传统B细胞表面抗原在记忆B细胞表面低表达带来的药效损失，可以辅助靶向B细胞抗原的相关药物对记忆B细胞的清除。同时，其在T helper细胞上也有表达，靶向共刺激分子也可降低T细胞的激活水平，减少致病性T，B细胞的相互作用，甚至影响生发中心的发育，并在一定程度上诱导免疫耐受。

本文将以我司一个基于食蟹猴的PD实验为例，展示B细胞抗原-共刺激分子双抗在B细胞清除疗法上相较传统B细胞靶向抗体的明显优势。以下所有实验均在澎立生物完成，欢迎有兴趣的伙伴联系我们。

B细胞抗原-共刺激分子双抗的作用机制

该双特异性抗体由靶向B细胞表面抗原和共刺激分子的抗体组成，其主要作用机制包括：

● 抗B细胞抗原：通过靶向B细胞表面特异性抗原，清除外周循环中的B细胞，减少其在疾病中的致病作用。

● 抗共刺激分子：通过靶向共刺激分子，深入组织，清除高表达共刺激分子的B细胞，特别是低表达B细胞表面抗原的激活B细胞，记忆B细胞和长期生存的浆细胞，从而实现更彻底的B细胞清除。

● 抑制共刺激信号通路：抑制T细胞的共刺激信号，降低效应T细胞和辅助T细胞（Teff及Th）的活性，同时增加调节性T细胞（Treg）的比例，促进免疫耐受。

● 抑制抗原呈递细胞（APC）：抑制树突状细胞和单核细胞等抗原递呈细胞的活性，降低抗原呈递能力，减少炎症信号的传递。

通过双重靶向作用，该BsAb有望实现更全面的免疫系统重置，清除自反应性免疫细胞，防止疾病复发。

我们在实验中使用非人灵长类（NHP）模型对该双特异性抗体进行了广泛有效性和安全性评估。实验结果显示：

1.该双抗可有效清除外周血和组织中的多种B细胞亚群，包括激活的B细胞及记忆性B细胞等，且相比利妥昔单抗等药物更为彻底和持久；

2. 其可深度清除组织，包括脾脏，淋巴结以及骨髓中的记忆性B细胞，进一步实现免疫重置；

3. 其可有效降低外周和组织中的Teff细胞亚群，并增加Treg细胞亚群，促进免疫耐受；

4. 其可降低外周血和组织中的抗原递呈细胞的数量，降低其对T细胞的激活作用；

5. 其可有效降低TDAR及antigen recall反应强度。

而且在相较常见双抗及单抗剂量数十倍的情况下，双抗组仍未观察到明显包括CRS，ICANs，凝血，体温或其它安全性问题。说明与传统的单克隆抗体相比，该BsAb表现出更持久的B细胞清除作用，并增强了调节性T细胞的上调，增强了免疫耐受。

潜在临床应用

该双特异性抗体的独特机制使其在多种难治性自身免疫性疾病中具有潜在应用价值，包括多发性硬化、红斑狼疮、类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等。通过同时调节B细胞，T细胞及APC的功能，该BsAb有望提供更全面和持久的治疗效果。

通过上述案例，我们设计的实验方案成功展示了该双特异性抗体针对B细胞清除和T细胞调节的双重作用机制。澎立生物作为该领域的先行者，已建立起完善的实验技术平台和专业研发团队，在B细胞清除疗法的基础研究和临床转化方面积累了丰富的实践经验。我们诚挚邀请国内外科研机构、制药企业等合作伙伴，共同开展相关实验合作，为自身免疫性疾病患者提供更安全有效的治疗选择。