澎立生物
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针对IL-4R的哮喘和特应性皮炎(AD)
自免与炎症:针对IL-4R的哮喘和特应性皮炎(AD)

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近年来,针对 IL-4Rα(白介素-4受体α亚基)的药物研发热度不断升温,作为可治疗多种自身免疫疾病领域的靶点,是目前开发最为火热的靶点之一。靶向IL-4Rα的抗体药物,是治疗包括哮喘,特应性皮炎,过敏在内的多种Th2型炎症性疾病的有效靶点。通过靶向抑制IL-4Rα,可抑制IL-4和IL-13双信号通路,阻断2型炎症发展。全球范围内,已有多款针对IL-4Rα靶点的药物,完成了临床概念验证,相继取得临床实验的成功和上市的批准。

 

IL-4受体 (IL-4R,CD124),分为I型和II型受体。I 型 IL-4R 主要由造血细胞表达,由 IL-4Rα 和常见的 γ C (γc) 亚基组成,在包括淋巴细胞在内的造血细胞中表达。II 型 IL-4R由 IL-13Rα1 和 IL-4Rα 亚基组成,在包括上皮癌细胞在内的一些非造血细胞上表达。这些亚基在 IL-4与IL-4Rα 亚基结合时形成异二聚体,结构如下图。

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IL-4/IL-13/IL-4R 信号通路

Cells 2021, 10(11), 3000

 

I型和II型受体与配体的结合导致Janus家族激酶(JAK1、JAK2和JAK3)的激活,随后信号转导和激活因子转录6(STAT6)的磷酸化。IL-4 和 IL - 13 属于 T 辅助 2 型(Th2)细胞因子家族,该家族还包括 IL - 3、IL - 5 和 IL - 9。这些细胞因子是过敏性炎症的关键介质。它们具有重要的免疫调节活性,并对多种免疫细胞产生影响,如 B 细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞、气道上皮细胞、平滑肌细胞和角质形成细胞。最近的研究表明,IL - 4 和 IL - 13 与多种自身免疫性疾病的发生有关。

 

澎立生物自2008年成立以来,一直致力于自身免疫相关疾病的模型开发和临床前药效评价工作,已为国内外超过上百客户提供哮喘、特异性皮炎,关节炎,狼疮、重症肌无力等在内的各类自免相关疾病的临床前药效评价工作,最早于2018年完成了首批IL-4Rα抗体在哮喘和特应性皮炎相关的啮齿类动物模型和灵长类动物模型中的药效验证和临床申报。

 

1. 哮喘模型

哮喘(asthma)是一种具有多种表型的慢性呼吸系统炎症性疾病,可能由过敏原暴露、病原体入侵等多种因素和遗传因素的相互作用引起。在哮喘中,IL-4 通过诱导粘蛋白基因表达和粘液过度分泌而导致炎症和气道阻塞。它还通过增加嗜酸性粒细胞的表达来诱导趋化性和活化,从而抑制嗜酸性粒细胞凋亡并促进嗜酸性粒细胞炎症。对IL-4Rα拮抗可阻断 IL-4 介导的作用,从而治疗过敏性哮喘。

 

案例:IL-4Rα   抗体在哮喘动物模型中的药效评价

  

 

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2. 特应性皮炎模型

特应性皮炎(AD)是一种反复发作的慢性瘙痒炎症性皮肤病。以反复发作的剧烈瘙痒和皮疹为主要临床表现,多数患者存在由皮肤开裂、结痂和渗液等引起的疼痛和不适症状。患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病。当前全球约有2.6亿人存在AD疾病的困扰,在非致命性皮肤疾病中疾病负担位列第一。而在中国特应性皮炎患者的人数超4000千万,据首部《中国特应性皮炎患者生存状况调研报告》显示,超过75%的医生对现有治疗方案不满意;多数患者因瘙痒而睡眠困难,减少瘙痒症状是75.8%中重度患者的迫切需求;

 

AD发病的首要特征是皮肤屏障的改变和外界抗原的入侵,破坏表皮屏障后,接着会引起表皮免疫系统失调,其中,Th2细胞的激活被认为是AD炎症表型的最主要通路,活化的Th2细胞释放大量相关炎性因子促进炎症的产生,进一步削弱皮肤屏障功能。IL-4和IL-13是诱导和维持II

型炎症反应的关键细胞因子。为了更好的研究特应性皮炎,澎立生物在小鼠上开发出多种特应性皮炎的动物模型。

 

案例:IL-4Rα   抗体在 0XA 诱导的特应性皮炎模型中的药效评价

 

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急性案例:IL-4Rα   抗体在 FITC 诱导的特应性皮炎模型中的药效评价

 

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案例:猴子特应性皮炎模型中的药效评价

除了啮齿类动物的模型,我们还开发了非灵长类动物特应性皮炎模型,以满足不与鼠结合的抗体药物的药效评价的需求。过敏猴,可引起快速的皮肤水肿反应,常见的抗过敏药,H1受体拮抗剂,苯海拉明可有效抑制此反应。详情欢迎咨询。

 

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