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谈“狼”就emo?探索SLE临床前动物模型
谈“狼”就emo?探索SLE临床前动物模型

2022-09-23

模型相关

谈“狼”色变,是提到红斑狼疮时很多人的第一反应。1828年,法国皮肤科医生Biett首先报道了这样一个病人:面部出现不规则的水肿性红斑,中间凹陷,边缘凸起,表面光滑,有时带有鳞屑,像被狼咬过一样。他把这种皮肤病称为“红斑狼疮”。之后越来越多的医生发现“红斑狼疮”不仅仅有皮肤损害,而且还有肾、脑、心、肺、血液、关节、肌肉等全身性病变。100多年前美国医生Osler又提出了“系统性红斑狼疮”(systemic lupus erythematosus,SLE)这一病名。据统计在世界范围内约有500万人饱受SLE的折磨,其中70%~90%为女性(以育龄期女性为主),我国SLE患病率为1‰,是名副其实的“狼疮大国”。

 

SLE作为一种慢性的累及多系统的炎症性疾病,其主要病理特征为自身抗体的产生和免疫复合物的沉积,临床表现复杂多样,常见的表现包括多关节痛和关节炎,雷诺现象,面颊及其他部位皮疹,胸膜炎和心包炎,肾脏或中枢神经系统受累和血细胞减少等。SLE的病程通常是慢性、反复和难以预测的,不过只要最初的急性期得到控制,即使当时病情严重(如脑血栓形成或严重的肾炎),仍是可以实现一个较好的长期预后。目前SLE的治疗原则及目的为诱导疾病缓解,改善和阻止脏器损害,提高患者的长期生存率及生活质量。这种治疗的局限,主要是因为SLE的发病机制仍未能完全阐明,以及基于疾病发生发展机制的相关药物开发的受限。

 

在探索SLE的发病机制和寻找用于SLE治疗的有效药物过程中,SLE动物模型发挥了重要的作用。它们一方面为人们在临床前研究SLE的发生发展机制提供了一个途径,另一方面为临床前开发、评价更有效的SLE治疗药物提供了一个疾病模型。近年来,国内外学者陆续建立了多种SLE动物模型,总体上可分为遗传因素导致的自发模型和环境因素诱发的诱导模型,这些模型分别能在不同方面模拟人的SLE发生发展的过程,各具特点。

 

· 自发性SLE小鼠模型

 

01 MRL/lpr小鼠

MRL/lpr小鼠是目前常用的自发性SLE模型之一。MRL/lpr小鼠在发病后,可表现出显著的淋巴结肿大,皮肤破溃,以及自身抗体水平升高,而随着免疫复合物的沉积,累及肾脏促进类似SLE患者的狼疮肾炎的形成,并呈现出尿蛋白水平的升高。另一方面,与其他SLE模型小鼠相比,MRL/lpr小鼠可表现出类似人的类风湿性关节炎的特征,比如关节软骨破坏,滑膜增厚,血管翳形成以及渗出液贮留等。

案例研究 1

模型:自发性SLE小鼠模型

动物:MRL/lpr小鼠

常规评价指标:

 

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Figure 1.1 常规观察评分

 

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Figure 1.2 血清抗核抗体

 

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Figure 1.3 尿蛋白评分

 

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Figure 1.4 肾组织狼疮肾炎病理评分

上述试验结果显示,随着MRL/lpr小鼠周龄的增加,其常规观察评分(淋巴结肿大,皮肤破溃)逐渐增加(Figure 1.1),血清抗核抗体水平升高(Figure 1.2),尿蛋白水平升高(Figure 1.3),肾组织狼疮肾炎病理评分增加(Figure 1.4)。给阳性对照品泼尼松可显著改善MRL/lpr小鼠的疾病进展。

 

02 NZB×NZW F1(NZB/WF1)小鼠

NZB/WF1小鼠是NZB(New Zealand blackmouse)和NZW(NewZealand white mouse)的杂交一代,是另一种常用的自发性SLE模型之一。NZB/WF1小鼠发病后,可产生类似于人SLE的多种症状,包括淋巴结肿大,自身抗体水平升高,以及免疫复合物沉积等引起的狼疮肾炎的相关表现;同时与临床SLE患者类似的是,雌性NZB/WF1小鼠的病理表现更严重。与SLE患者以及MRL/lpr小鼠等不同的是,NZB/WF1小鼠极少产生抗RNA复合物抗体。

案例研究2

模型:自发性SLE小鼠模型

动物:NZB/WF1小鼠

常规评价指标:

 

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Figure 2.1 常规观察评分

 

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Figure 2.2 血清anti-dsDNA抗体

 

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Figure 2.3 尿蛋白水平

上述试验结果显示,随着NZB/WF1小鼠周龄的增加,其常规观察评分(淋巴结肿大,皮肤破溃)逐渐增加(Figure 2.1),血清anti-dsDNA抗体水平升高(Figure 2.2),尿蛋白水平逐渐升高(Figure 2.3)。

 

·  诱导性小鼠SLE模型

 

01 Pristane诱导小鼠

Pristane是从矿物油中提取的一种有机烷类物质,可诱导出小鼠产生狼疮样症状,诱导方法是经由小鼠腹腔注射Pristane。目前Pristane诱导的狼疮小鼠模型被认为是唯一可以模拟SLE患者体内IFN过表达的小鼠模型,同时与人类SLE的性别偏好一致,Pristane诱导的模型小鼠中,雌性鼠比雄性鼠发病更为严重。

 

02 慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease,cGVHD)小鼠模型

cGVHD小鼠模型的构建是通过将同种小鼠亲代的淋巴细胞注入到F1小鼠体内,使之产生cGVHD。cGVHD小鼠体内B细胞的过度活化和扩张,CD4+T细胞与B细胞表面MHC II的同源交互可能是典型的SLE自身抗体产生的关键细胞机制。自发性小鼠模型可直接应用于试验,它们与临床SLE患者疾病特征更接近,但成本较高,基因表型和发病机制与SLE患者也存在一定的差异,这些因素在具体研究中都需要考量。诱导性小鼠模型成本较低,可部分模拟临床SLE患者的病理特征,但要获得较高成模率和良好的模型一致性,对研究者的试验操作有较高的要求。

 

澎立生物自2008年成立以来,借助公司在自身免疫性疾病领域的强大优势,在SLE的临床前药效评价方面积累了大量的经验,尤其是利用自发性SLE小鼠模型,包括MRL/lpr小鼠和NZB/WF1小鼠,为国内外超过700家客户成功提供临床前的药理、药效评价服务。

 

 

 

疾病小贴士:

1.SLE不具传染性

2.SLE患者可以怀孕,但存在妊娠风险(流产),应根据医嘱制定妊娠管理计划,确保安全

3.SLE患者日常注意事项:防晒、不吸烟、尽量不化妆不染发、避免食用过敏食物、保持运动、心理调节

4.预防感染,长期服用激素的人群,免疫力低下,易合并感染,使病情反复发作或加重病情,平时应该尽量避免去人多的公共场所;要注意个人清洁、卫生,不与他人共用毛巾、脸盆等物品;注意保暖,减少感冒几率

5.SLE的治疗药物种类繁多,包括糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等,各有其作用特点,医生会根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案

 

 

 

 

 

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