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肥胖是一种复杂的慢性疾病,涉及几十年的病理生理变化。肥胖增加了2型糖尿病(T2D)和心血管疾病(CVD)的发病率,并增加了心理、神经、肺部、胃肠道、肾脏、肌肉骨骼和内分泌疾病的患病率。抗肥胖药物研发一直具有巨大的挑战性。直到最近二十年,人们才对控制食欲的分子机制有初步的了解(见图1)。从历史上看,发生了一系列抗肥胖药物副作用。其中大多数与心血管不良反应有关 (西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、彩虹丸),增加自杀风险(利莫那班)或增加药物依赖和滥用的可能性(甲基苯丙胺)。因此,某些药物仅推荐短期使用,尽管如此,芬特明仍然是一种常用的长期抗肥胖药物。
图1- 肠道-大脑轴对食物摄入的调节 |
最近包括GLP1R激动剂在内的先进治疗候选药物的临床试验使得基于药物的肥胖管理成为可能。2023年11月8日,美国FDA批准礼来的替尔泊肽(Tirzepatide,商品名为Zepbound)上市,成为同类上市产品中首个双靶点激动剂(GIP/GLP-1)肥胖治疗药物。2021年6月4日,美国FDA批准将2.4 mg司美格鲁肽(Semaglutide)用于患有至少一种体重相关疾病(如高血压或胆固醇或T2D)的肥胖或超重成人的慢性体重管理,并在减少卡路里饮食和增加身体活动的同时使用。GLP1R激动剂具体的作用机制是多因素的,肠道、大脑和全身胰岛素敏感性的改善对总疗效的贡献都是有限的 (图2)。正在进行的临床研究将确定是否有比Semaglutide 和 Tirzepatide更有效的药物可以达到与减肥手术相当的疗效。小鼠饮食性肥胖模型已成为研究的重要工具之一。
图2 - GLP1R对关键外周器官和大脑的能量和葡萄糖代谢有直接和间接的影响 |
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案例:司美格鲁肽显著降低DIO小鼠体重、体脂,改善OGTT和肝内的脂肪沉积 |
饮食性肥胖小鼠模型通常需要12-17周诱导周期,体重可以达到40-50g。肥胖涉及体重、脂肪组织、葡萄糖代谢、胆固醇水平和炎症因子的紊乱。在DIO小鼠药效评价中,主要的检测指标包括体重、摄食量、核磁体脂分析、血糖、OGTT、ITT、胰岛素水平、血脂、肝酶、肝组织的脂肪变性、脂肪细胞分泌的因子等。
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司美格鲁肽显著降低DIO 小鼠体重 |
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司美格鲁肽显著降低DIO 小鼠总脂肪和瘦肉含量 |
澎立生物SPF 动物房内配有纽迈体脂分析仪,型号为QMR06-090H,动物房内有高脂饲料(Research Diet D12492)长期诱导的肥胖小鼠,经验丰富的且高效的技术团队将为您提供全方面的定制化临床前药效评价服务。低场核磁纽迈小动物体成分分析仪,可以在小动物清醒状态下进行快速、准确、定量的检测小鼠活体脂肪含量和肌肉含量,每只动物的测试时间小于2分钟,在科研院所和企业已应用长达十年[1-2]。与Echo体脂仪对比来看,脂肪含量、肌肉含量数据相关性一致性如下图(N=26只小鼠)。
与Echo体脂仪对比,小鼠脂肪含量和肌肉含量数据 |
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利拉鲁肽显著性改善DIO小鼠肝脏脂肪沉积(冷冻切片+ Oil red O 染色)
参考:
[1].Jin L, Han S, Lv X, et al. The muscle-enriched myokine Musclin impairs beige fat thermogenesis and systemic energy homeostasis via Tfr1/PKA signaling in male mice. Nat Commun. 2023 Jul 19;14(1):4257.
[2].Wang X, Wu X, Wu H, et al. Neural adaption in midbrain GABAergic cells contributes to high-fat diet-induced obesity. Sci Adv. 2023 Nov 3;9(44).
[3].Müller, T.D., Blüher, M., Tschöp, M.H.et al.Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nat Rev Drug Discov 21, 201–223 (2022).
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