2023-08-29
行业资讯
癌症是一种严重的疾病,每年都会导致数百万人死亡,虽然已经有许多治疗癌症的方法,但是仍然需要更好的治疗方法来提高患者的预后,免疫疗法是一种新的治疗癌症的方法,它能利用患者自身的免疫系统来攻击癌细胞。然而,免疫逃逸性肿瘤成为难以治疗的癌症,因为它们可以逃避免疫系统的攻击。
最近来自德国科学家在Nature上发表题为 CD4+T cell-induced inflammatory cell death controls immune-evasive tumours 的文章,在这项研究中,研究人员使用了小鼠模型来研究CD4 + T细胞的作用,研究发现CD4 + T细胞可以诱导炎性细胞死亡,从而控制免疫逃逸性肿瘤,这一发现为开发新的癌症免疫疗法提供了新的思路。
传统上一般认为免疫检查点抑制剂一般通过CD8 T细胞的重新激活发挥作用,在CAR-T中也同样主要依赖CD8 CAR-T细胞发挥杀伤作用。但CD8 T细胞对肿瘤的特异性识别高度依赖MHC-I的表达,故MHC缺陷及对IFN无响应肿瘤细胞是针对免疫治疗的重要逃逸机制。有越来越多的证据表明,CD4 T细胞在作为辅助细胞及免疫调节的功能之外,可以发挥单独的肿瘤免疫治疗作用。有一个亚群的CD4 T细胞可以针对表达MHC II的肿瘤细胞产生直接的杀伤作用,并可通过动员髓系免疫细胞来杀伤不表达MHC II的肿瘤细胞。本文对这一现象进行了研究,并提供了一个不同的视角。
CD4 T细胞可非MHCII依赖性的特异性识别肿瘤:
为了研究CD4及CD8 T细胞在抗肿瘤治疗中的作用及动力学,作者建立了特异性识别TRP-1的CD4 T细胞及Pmel-1的CD8 T细胞的转基因小鼠,及表达这2个靶点的B16黑色素瘤细胞系。将该细胞系接种于小鼠后,进行抗原特异性CD4及CD8 T细胞的过继转移治疗,发现与CD8 T细胞相比,虽然CD4 T细胞的增殖比例较低,但仍然可以完全清除肿瘤细胞。
由于大多数人类黑色素瘤细胞不表达或低表达MHC II,研究人员引入了Ciita-KO (MHC II缺陷) 的HCmel12细胞系,并观察TRP-1靶向的CD4 T 细胞是否可以控制该细胞系的生长。在体外,TRP-1特异性的 CD4 T 细胞可以直接以抗原特异性的方式杀伤野生型HCmel12细胞系,但HCmel12裂解产物预处理的DC细胞可以更有效的激活TRP-1特异性的CD4 T细胞。同样的,在体内实验中,靶向TRP-1 的 CD4 T 细胞可以清除TRP-1阳性的MHC II缺陷的肿瘤。而TRP-1阳性及KO的HCmel12细胞混合接种模型中,虽然可以观察到一些旁观者杀伤,但这些Trp1 KO 细胞不能被完全清除。而且这一杀伤作用在CD8 T细胞不存在的情况下同样有效。
CD4 T细胞可以清除MHC低表达引起的肿瘤免疫逃逸:
利用MCmel12细胞系仅在经IFN刺激时才表达MHC的特性,作者构建了HCmel12 Jak1-KO细胞系,破坏了该细胞系对IFN的反应并导致持续的MHC不表达。基于这一细胞系的体内实验表明,过继移植的TRP-1 特异性CD4 T细胞可以间接识别和杀伤该MHC缺陷且IFN不响应的肿瘤细胞,并在缺乏NK细胞的情况下彻底清除CD8 T细胞逃逸的肿瘤,同时为CD8 T及NK细胞的细胞毒作用提供帮助。
随后的流式细胞术分析表明,在 HCmel12 CRISPR-ctrl 和 HCmel12 Jak1-KO 中,与过继转移的 TRP-1 CD4 + T 细胞相比,过继转移的 Pmel-1 CD8 + T 细胞表现出更大的肿瘤浸润免疫细胞比例,与其传统增殖动力学一致。尽管如此,CD4和CD8 的过继细胞疗法都显着增加了HCmel12 CRISPR-ctrl和HCmel12 Jak1-KO肿瘤中的髓系免疫细胞的浸润。与 HCmel12 CRISPR-ctrl 肿瘤相比,MHC 缺陷的 HCmel12 Jak1-KO 肿瘤中免疫细胞浸润的增加相对较少,这与我们在患者样本中的观察结果一致。
临床应用前景:
基于CD4+ T细胞诱导的炎症细胞死亡这一新发现,肿瘤治疗策略可以得到进一步拓展。通过激活CD4+ T细胞,可以增强炎症细胞的凋亡,促进免疫细胞的激活和肿瘤微环境的改变。这有望提高肿瘤患者对免疫治疗的响应率,降低肿瘤耐药性的发生。CD4+ T细胞在控制免疫逃避肿瘤方面的作用,将为肿瘤治疗领域带来新的希望。
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