2023-08-02
行业资讯
过去 5 年里,抗体抗体偶联药物 (ADC) 设计的改进取得了重大进展,重塑了多种晚期实体瘤的治疗方法。随着ADC设计的改进,ADC已经成为治疗实体瘤的重要药物之一。然而,ADC的毒性仍然是一个重要的限制因素,因此优化ADC的设计和使用策略,以提高其安全性和疗效变得尤为重要。
今天小编梳理了ADC在治疗实体瘤患者中的毒性和安全性问题,以及当前正在进行的改进措施。
ADC的发展历程和应用前景:
ADC是一种新型的肿瘤治疗药物,它是由靶向分子、细胞毒素和连接分子三部分组成的复合物。ADC的发展历程可以追溯到20世纪60年代,但直到近年来才得到广泛关注和研究。
ADC的应用前景非常广泛,可以用于多种实体瘤的治疗,包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌等。ADC的优势在于它具有高度的靶向性,可以精准地作用于肿瘤细胞,减少对正常细胞的损伤。此外,ADC通过将细胞毒素与抗体结合,增强治疗效果。然而,ADC的局限性也很明显,主要表现为毒性和耐药性问题。ADC的毒性主要包括非特异性毒性和靶向毒性,可能会导致严重的不良反应。此外,由于肿瘤细胞的异质性和耐药性,ADC的治疗效果也存在一定的局限性。
doi.org/10.1038/s41392-022-00947-7
图1 |展示了包括靶抗原、抗体、接头、细胞毒药物在内的核心成分及其关键功能。
ADC的毒性类型和毒性机制:
ADC的毒性主要包括肝毒性、血液学毒性、神经毒性、肺毒性和心脏毒性等。其中,肝毒性是最常见的毒性类型,可能导致肝功能异常、肝损伤和肝衰竭等。血液学毒性包括白细胞减少、贫血和血小板减少等。神经毒性包括周围神经病变、感觉异常和运动障碍等。肺毒性包括肺炎、肺纤维化和呼吸窘迫等。心脏毒性包括心律失常、心力衰竭和心肌损伤等。
ADC的毒性机制主要包括抗体相关的毒性、药物相关的毒性和连接子相关的毒性。抗体相关的毒性包括抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)等;药物相关的毒性主要是由细胞毒性药物引起的,这些药物可以通过多种机制诱导肿瘤细胞凋亡,但也可能损伤正常细胞;连接子相关的毒性主要是由连接子的不稳定性和代谢产物引起的,连接子的不稳定性可能导致药物的过早释放,从而增加非特异性细胞毒性。ADC的毒性机制是复杂的,不同的ADC可能具有不同的毒性机制。因此,对于每种ADC的应用,需要进行仔细的毒性评估和治疗方案制定,以确保最小化毒性反应的发生。
doi.org/10.1038/s41571-023-00783-w
图2 |目前批准用于实体瘤患者的adc的结构和主要毒性。到目前为止,已有6种抗体-药物偶联物(adc)被FDA和/或EMA批准用于实体肿瘤患者。
预测和监测ADC毒性的方法:
1. 药物代谢动力学和药效学特征的评估:通过对ADC的药代动力学和药效学特征进行评估,可以预测ADC的药效和毒性反应。例如,可以通过测定ADC的药物代谢动力学参数,如清除率、半衰期和药物浓度,包括抗体及游离药物的浓度等,来预测ADC的药效和毒性反应。
2. 动物模型:通过在动物模型中进行ADC的毒性评估,可以预测ADC在人体中的毒性反应。例如,可以通过在小鼠或大鼠模型中进行ADC的毒性评估,来预测ADC在人体中的毒性反应。
3. 体外细胞实验:通过在体外细胞实验中进行ADC的毒性评估,可以预测ADC在人体中的毒性反应。例如,可以通过在肿瘤细胞与正常细胞的共培养体系中进行ADC的毒性评估,或进行细胞毒药物的脱落率研究等,来预测ADC在人体中的毒性反应。
4. 临床前药物筛选:通过在临床前进行药物筛选,可以筛选出具有较低毒性的ADC。例如,可以通过对多个ADC进行临床前药物筛选,来筛选出具有较低毒性的ADC。
5. 临床前毒性评估:通过在临床前进行毒性评估,可以评估ADC的毒性反应,并制定相应的治疗方案。例如,可以通过在临床前进行毒性评估,来评估ADC的毒性反应,并制定相应的治疗方案。
6. 临床监测。
当前正在进行的改进措施:
1. 剂量优化策略:包括优化给药间隔、增加给药频次、降低单次给药剂量、和随机剂量探索研究等,以减少ADC的毒性反应。
2. 药物工程方法:包括生成前抗体-药物结合物、沉默ADC的Fc部分以避免Fc受体介导的毒性反应和靶向新的特异性抗原表位等,以提高ADC的靶向性和减少毒性反应。
3. 药代基因组学策略:通过药代基因组学分析,预测患者发生不良事件的风险,并相应地调整ADC的给药方案,以减少毒性反应。
4. 可穿戴生物传感器:使用可穿戴生物传感器检测和监测与ADC相关的特定毒性反应,以及及时干预和治疗,以减少毒性反应的发生和严重程度。
总之,当前正在进行的改进措施旨在提高ADC的安全性和耐受性,以便更好地应用于肿瘤治疗,并取得更好的治疗效果。
doi.org/10.1038/s41571-023-00783-w
图3 |正在测试潜在优化 ADC 安全性的策略。
ADC在早期阶段的应用:
ADC在早期阶段的应用主要集中在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等实体瘤的治疗上。例如,ADC DS-8201 已被批准用于晚期或转移性HER2阳性乳腺癌的治疗,并取得了显著而持久的疗效。此外,ADC还在早期实体瘤的预防方面进行了一些研究,例如,ADC DMUC5754A正在进行的临床试验中,用于预防结直肠癌的复发。需要注意的是,ADC在早期阶段的应用仍处于研究阶段,需要进行更多的临床试验和研究,以确定其安全性和有效性。此外,早期阶段的肿瘤治疗需要进行个体化治疗,根据患者的具体情况制定相应的治疗方案。
小结:
ADC改善了传统化疗方案在一系列实体肿瘤中的活性。尽管它们具有理想的靶向作用机制,但大多数ADC仍然会产生频繁的、有时危及生命的毒性。鉴于其适应症的迅速扩大,对这些不良影响的认识及其管理,努力预防和减轻与ADC相关的毒性至关重要。
这包括在将ADC与其他抗癌药物联合使用时对协同或重叠毒性风险的谨慎关注,以及在早期疾病中开发和测试新型ADC时的谨慎,其中每个适应症都需要平衡风险和益处。ADC设计、药物基因组学测试和可穿戴设备方面的创新,以及通过专门的前瞻性试验对ADC剂量优化的日益关注,可能有助于利用这类极具前景的抗癌药物的潜力,这类药物仍远未得到充分探索。