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动物模型 | 类风湿关节炎模型你选对了吗?
动物模型 | 类风湿关节炎模型你选对了吗?

2023-10-24

模型相关

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种主要累及关节的慢性系统性自身免疫性疾病。RA的关节破坏由细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶介导;参与RA疾病进展的免疫因子主要由CD4 + T细胞,单核细胞,巨噬细胞或成纤维细胞产生,细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-1参与破坏性级联反应的形成,最终触发基质金属蛋白酶和破骨细胞的产生,导致软组织和骨骼不可逆转的损伤。对称性外周关节炎(如腕关节和掌指关节)是RA的主要特征,受累关节结构进行性破坏,并常伴有全身症状。RA影响了全球约1%的人口,其中女性患病率比男性高2~3倍;任何年龄段均可见RA的起病,但更多见于35岁到50岁。

 

RA目前尚不能治愈,早期的诊断和管理可以减轻症状、减缓病程并预防残疾;在某些情况下,疾病可以缓解。RA临床的治疗目的以改善和维持关节活动性和肌肉力量,减轻疼痛,以及提高运动能力和进行日常活动的能力为主。相关减轻炎症、疼痛和肿胀的药物包括:非类固醇抗炎药(NSAID),糖皮质激素,改善病情的抗风湿药物(DMARD)和生物制剂等。由于现阶段RA治疗手段和结果的局限性,临床仍需要更多更优效的治疗方法以帮助患者获得更好的治疗收益。

 

临床前用以RA药效评价的动物模型主要包括胶原诱导的关节炎(CIA),胶原抗体诱导的关节炎(CAIA)和佐剂诱导的关节炎(AIA)等模型,它们与临床RA患者的主要异同如下:

 

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01  胶原诱导关节炎模型 (CIA)

胶原诱导的关节炎模型(CIA)是由 Trentham 等于1977年建立的实验性类风湿关节炎动物模型。通过皮下注射Ⅱ型胶原和CFA的混合液来构建,来源于鸡、小牛和大鼠的Ⅱ型胶原均能引起关节炎症;常用的实验动物包括DBA1小鼠,B6小鼠,Wistar大鼠,Lewis大鼠等。CIA是MHC相关型,以T/B淋巴细胞介导的关节炎症侵蚀为主要特征;模型的基本发病机制如下:

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图片来源:引用文献内

 

案例:实验动物四肢关节炎评分和后肢足厚

 

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实验动物后肢X-ray

 

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Etanercept(TNF inhibitor)可显著改善CIA模型动物的关节炎评分、足厚、组织损伤等

 

02  胶原抗体诱导关节炎模型 (CAIA)

胶原抗体诱导关节炎模型(CAIA)作为CIA的延伸,通过给实验动物注射anti-type II collagen mAbs诱导的实验性类风湿关节炎动物模型。CAIA与CIA的疾病表型、病理等相近,但相比于CIA,CAIA由于绕过了自身抗体生成的过程,因此可在短时间内(给LPS后24-48小时)诱导动物发病,并可在包括BALB/c、B6、DBA/1等大多数品系小鼠中构建。模型的基本发病机制如下:

 

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图片来源:引用文献内

 

案例:实验动物四肢关节炎评分和后肢足厚

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实验动物后肢关节组织病理评分

 

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Etanercept(TNF inhibitor)可显著改善CAIA模型动物的关节炎评分、足厚、组织损伤等

 

03  佐剂诱导关节炎模型 (AIA)

佐剂诱导关节炎(AIA)最早由Freund等于1950年代建立的实验性类风湿关节炎动物模型,又称佛氏佐剂关节炎,介导佐剂分为完全佐剂(CFA)和不完全佐剂(IFA),以CFA为主;实验动物包括Wistar大鼠、Lewis大鼠等。佐剂激活过程中会导致自反应性T和B细胞群的扩增,并使细胞迁移到关节,随后引发免疫介导的关节损伤以及产生一系列针对软骨抗原的自身抗体,模型的基本发病机制如下:

 

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图片来源:引用文献内

 

案例:实验动物四肢关节炎评分和后肢足体积

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                                                                            实验动物后肢pQCT(外周定量计算机断层扫描)

 

 

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                                               Meloxicam(NSAID)可显著改善AIA模型动物的关节炎评分、足体积、组织损伤等

 

澎立生物自2008年成立以来,长期致力于包括类风湿关节炎等自身免疫疾病的模型开发优化,药效评价等工作,拥有覆盖基于大、小鼠,兔,食蟹猴等动物的类风湿关节炎模型,为全球近千家公司、团体提供了相关药效评价服务。

 

 

 

参考文献

1) Merck Manuals Professional Edition

2) Arthritis Rheum 2010 Aug;62(8):2192-205

3) Nat Protoc. 2006;1(5):2512-6

4) Cytokine Growth Factor Rev. Oct-Dec 2011;22(5-6):339-44.

5) Rheumatology, 7th Edition, 98, 797-802

 

 

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