肾病是指发生在肾小球、肾小管、感染性疾病等种类的总称，主要包括原发性肾小球疾病、继发性肾小球疾病、肾小管疾病、感染性疾病等。根据诱因的不同其临床疾病可分为慢性肾纤维化、急性肾损伤、IgA肾病、肾病综合征等。据世卫组织相关报告，目前全世界至少有8.5亿人因各种原因导致肾脏疾病，肾脏病已上升为全球十大死因之一，预计2040年慢性肾脏病将成为全球第5大致死病因。肾病动物模型为研究疾病特异性机制、研究分子发病机制和评估潜在的新疗法提供了机会。肾脏疾病病因复杂，并发症多，且发病人群广泛，既要体现肾功能衰退，又要符合肾脏疾病病理化的特点，建立符合条件的肾脏模型尤为重要。

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今天我们就来梳理一下目前被广泛应用于肾脏疾病药物研发临床前评价的几种动物模型。

一、慢性肾纤维化模型

无论病因如何，慢性肾损伤(CKD)的特点是进行性和不可逆的肾单位损失、微血管损伤、再生能力下降、炎症、氧化应激和代谢变化，最终导致肾衰竭和终末期肾病。肾脏纤维化是慢性肾损伤的常见病理特征和最终表现，其形态学特征包括肾小球硬化、肾小管萎缩、间质慢性炎症、肾间质纤维化和血管稀疏，导致细胞外基质（ECM）蛋白过度积累、实质细胞减少的过程。

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肾纤维化是CKD进展的关键病理改变

01  慢性肾损伤-5/6肾切除模型

5/6肾切除术，模拟了人慢性肾衰，特别是肾脏肿瘤切除后引发的慢性进行性肾衰的病理发生发展过程。大鼠肾脏被切除5/6后，残余的肾单位会承担全身的血液滤过功能，这种血流动力学改变直接导致肾小球高滤过，最终发生以肾小球硬化为主要病变的慢性肾衰。

特点：5/6肾切除术是研究肾小球硬化和肾间质纤维化的一种广泛使用的模型。该模型的优点包括大量的功能性指标(如蛋白尿、GFR和继发性高血压)，可见慢性肾衰竭的肾间质纤维化病变，模型稳定性好，具有可重复性。该模型阐明了人类继发于肾单位大量丢失的CKD的机制。它也有助于肾小球疾病机制的研究，但手术难度大手术时间长。

动物种属：小鼠、大鼠等。

检测指标：体重、肾重、血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（CRE）、24h尿白蛋白（mALB）、肌酐清除率、肾小球滤过率、肾组织病理等。

应用范围：肾性高血压，贫血，模拟临床晚期肾衰 表现为蛋白尿，肾小球滤过率下降，肾间质纤维化，肾小球硬化等。

研究案例：5/6肾切除大鼠肾病模型

实验结果说明：5/6肾切大鼠的肾重、24 h尿白蛋白（mALB）、血肌酐(CRE)、血尿素氮(BUN)均明显升高；肾小球滤过率明显下降；血压明显升高；出现贫血；12周末肾组织病理可见明显的肾小管间质纤维化及肾小球硬化指数GSI也明显增加。

02  叶酸诱导慢性肾纤维化模型

特点：广泛用于诱导动物肾疾病，如大鼠、小鼠肾疾病模型的建立。叶酸诱导的肾病动物模型易于构建，重复性好，因此应用广泛，在肾疾病研究领域发挥了重要作用。

动物种属：小鼠、大鼠等。

检测指标：体重、肾重、血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（CRE）等。

应用范围：肾小管间质纤维化。

03  慢性肾损伤-单侧输尿管梗阻（UUO）

对于小管间质纤维化的研究，UUO是应用最广泛的模型，该模型可以在大鼠或小鼠中诱导，并且没有特定的品系依赖性。

特点：完全性梗阻模型的优点是重复性好，时间短，易于制作，并且有对侧肾脏作为对照。缺点包括缺乏功能性指标，即血清肌酐正常且无蛋白尿，因为受损的肾脏完全梗阻且无尿量。

动物种属：小鼠、大鼠、黄金地鼠等。

检测指标：体重、肾重、肾组织病理学、与纤维化相关的基因及蛋白水平检测。

应用范围：肾小管间质纤维化。

研究案例：UUO诱导纤肾维化- 2周

实验结果说明：造模后2周可见明显的肾间质纤维化。

二、急性肾损伤模型

近年来急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）发病率迅速上升，其发病原因复杂多样，目前缺乏有效治疗策略。澎立生物目前验证过的可靠稳定的动物模型包括缺血再灌注、肾毒性药物以及心肾综合征引发的 AKI 模型。

01  缺血再灌注损伤（IRI）诱导AKI模型

肾脏IRI可以模拟心脏搭桥手术、肾移植以及低血压后肾血流灌注减少对肾造成的影响。已有研究表明：在经历相同条件的肾脏IRI后，老年小鼠的死亡率大于年轻小鼠，且肾脏修复进程更缓慢。因此，相比于年轻小鼠，中老年小鼠可能会更好模拟人类AKI进展。

特点：主要用于研究肾缺血再灌注损伤在临床预防和治疗中的作用。

动物种属：小鼠、大鼠等。检测指标：血清尿素氮（Bun）、血清肌酐（Scr）、肾组织病理等。

应用范围：模拟临床低血容量，肾移植，心功能不全导致的肾损伤等。

研究案例：大鼠单侧缺血再灌注

实验结果说明：可见外周血中CRE和BUN 明显升高，肾小球和肾小管均可见明显病理性损伤，肾组织MPO 表达量明显增加。

02  顺铂诱导的AKI模型

顺铂（CP）是一种含铂的抗癌药物，在临床应用中对人体存在一定的毒性，其发生率超过20％。单次大剂量腹腔注射顺铂是目前常见的建模方法，损伤高峰出现在注射后的48~72小时，表现为广泛的肾小管损伤和炎症，伴有线粒体功能障碍、氧化应激。

03  脂多糖（LPS）诱导的AKI模型

通过注射脂多糖(LPS)引起无菌性炎症，模拟脓毒症伴发的过度炎症反应。该方法操作简单且实验结果稳定可重复，但诱发AKI所需的剂量与致死剂量之间只有细微差距，因此前期需要摸索出合适的给药剂量。

04  I型心肾综合征（CRS-1）诱导的AKI模型

CRS-1是指由急性心脏功能障碍引起的AKI综合征。临床上最常见的病因是急性心力衰竭，其次是心脏手术和急性心肌梗死。目前，已经在啮齿动物中建立了几种CRS-1模型。

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3种Ⅰ型心肾综合征的啮齿动物模型示意图

在肾脏疾病评价领域，澎立生物多年来已建立了完善动物模型系统，常用的包括手术或化学诱导的肾小球肾炎、肾间质纤维化、慢性肾衰、急性肾损伤及糖尿病肾病等肾病动物模型，适用于不同的药物靶点，可为客户提供专业的临床前药效评价服务。

参考文献：

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[2]Hai-Chun Yang , Yiqin Zuo , Agnes B. Fogo, Dept. of Pathology2 , Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, United States. Drug Discovery Today: Disease Models. Vol. 7, No. 1–2 2010

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